Nell’editoriale del numero di agosto del Journal of Clinical Psychopharmacology, David Greenblatt riflette sui limiti del sistema di Farmacovigilanza statunitense, con considerazioni di carattere generale che possono applicarsi anche ad altri paesi.
La linea di fondo, osserva Greenblatt, è che non possiamo neanche essere sicuri che i pazienti abbiano realmente avuto una certa reazione avversa a farmaco (ADR), né che siano stati esposti al farmaco sospetto o he il farmaco abbia realmente causato quella determinata reazione.
Anche se accettiamo una possibile relazione causale tra la somministrazione di un farmaco e la comparsa di un’ADR, non possiamo dedurre l’incidenza o la prevalenza dell’evento.
Farmacovigilanza è il termine internazionale generale per quello che negli Stati Uniti è di solito chiamato sorveglianza post-marketing o segnalazione di eventi avversi.
I protocolli delle sperimentazioni cliniche pre-approvazione sono tali da impedire l’identificazione e la gestione del rischio di reazioni avverse, che si verificano con bassa frequenza. Anche i grandi trial clinici di fase 3 arruolano numeri relativamente piccoli di pazienti, tutti attentamente vagliati e monitorati, che rappresentano una popolazione clinica omogenea. La durata dell’esposizione al farmaco è limitata e i farmaci concomitanti sono limitati o esclusi. Di conseguenza, le rare (ma potenzialmente gravi) reazioni avverse a farmaco o le interazioni farmacologiche possono sfuggire alla sperimentazione clinica, che precede l’autorizzazione all’immissione in commercio.
La segnalazione spontanea di eventi avversi è un approccio ampiamente utilizzato nella sorveglianza post-marketing. Negli Stati Uniti, il funzionamento del sistema è affidato alla Food and Drug Administration (FDA) e viene chiamato MedWatch o FDA Adverse Event Report System (FAERS).
Le segnalazioni di ADR sono inviate al FAERS o al produttore farmaceutico; le segnalazioni ricevute dal produttore devono essere, in ogni caso, trasmesse al FAERS. Possono segnalare gli operatori sanitari (medici, farmacisti, infermieri, ecc.), i pazienti, i loro familiari, avvocati o altro.
La FDA ha sempre incoraggiato gli operatori sanitari a segnalare le sospette ADR, tuttavia ha sempre riconosciuto i limiti del sistema: le segnalazioni di ADR sono accettate così come vengono presentate e variano per qualità, affidabilità, completezza e interpretabilità. Non c’è verifica in sito per assicurare che il paziente sia realmente esistente, che sia stato esposto al farmaco o che l’evento avverso segnalato sia realmente accaduto. Non vi è validazione del nesso causale plausibile tra l’esposizione al farmaco e l’evento avverso. Anche se tutte le segnalazioni di ADR sono valide e precise, non è possibile determinare la frequenza (assoluta o relativa), né il rischio di eventi avversi, dal momento che non sono disponibili né i denominatori dell’esposizione al farmaco né dati adeguati di un gruppo di controllo.
Fattori estrinseci (come l’attenzione dei media, contenziosi, durata del marketing, gravità dell’evento, etc.) possono influire sulla segnalazione. Molti tipi di ADR è probabile che siano sottosegnalati.
Come esplicitamente indicato sul sito web della FDA: “…non vi è alcuna certezza che l’ADR segnalata sia realmente dovuta al farmaco. La FDA non richiede che sia dimostrata una relazione causale tra un farmaco e l’ADR e le relazioni non sempre contengono informazioni sufficienti a valutare correttamente un evento. Inoltre, la FDA non riceve segnalazioni per ogni ADR. Molti fattori possono influenzare il fatto che una reazione sia segnalata o meno, per esempio il marketing del farmaco o l’informazione sulle possibili reazioni avverse, pertanto, i dati FAERS non possono essere utilizzati per calcolare l’incidenza delle ADR nella popolazione degli Stati Uniti”.
Greenblatt conia l’espressione “Sindrome da farmacovigilanza” per indicare l’uso non corretto delle segnalazioni spontanee per dedurre che un farmaco provoca una reazione avversa, l’incidenza o la prevalenza di tali eventi e affermare che un dato farmaco presenta un rischio inferiore o superiore ad un altro.
L’editoriale porta l’esempio del triazolam (Halcion): in coincidenza con una vasta campagna mediatica, le segnalazioni spontanee alla FDA sono state interpretate come segnali di una più alta incidenza di reazioni avverse al triazolam (Halcion) rispetto al controllo (benzodiazepina).
Tali reazioni non erano evidenti nei trial clinici di fase 3.
Dopo un acceso dibattito nazionale e internazionale e molte cause civili, l’Institute of Medicine ha condotto una valutazione indipendente della sicurezza del triazolam e ha concluso che i dati provenienti da studi clinici pre e post marketing e dalla letteratura pubblicata non supportano chiaramente l’esistenza di eventi avversi associati con Halcion maggiori di quelli associati ad altri farmaci di questo tipo. Inoltre, la rianalisi di 25 gruppi paralleli, studi controllati con placebo e una revisione della letteratura pubblicata non hanno fornito una chiara evidenza di un maggiore rischio di eventi avversi associato ad Halcion, rispetto al rischio associato ai farmaci di confronto della classe.
Quello che era stato descritto come “la crisi della sicurezza dell’Halcion ” era in realtà un esempio di Sindrome da Farmacovigilanza.
Come notato da parte della FDA, “Se un problema di sicurezza è identificato nel FAERS, viene effettuata un’ulteriore valutazione. ”
Cioè, è sviluppata una strategia per raccogliere i dati scientifici necessari a verificare l’ipotesi, che deriva dal segnale.
I dati delle segnalazioni spontanee di ADR, conclude l’editoriale, sono solo il punto di partenza e bisogna vigilare per non incorrere nella Sindrome da Farmacovigilanza.
D Greenblatt,
The Pharmacovigilance Syndrome
Journal of Clinical Psychopharmacology, August 2015 – Volume 35 – Issue 4 – p 361–363
doi: 10.1097/JCP.0000000000000367
Link: http://journals.lww.com/psychopharmacology/Citation/2015/08000/The_Pharmacovigilance_Syndrome.1.aspx
