Una recente sperimentazione clinica dimostra una buona sicurezza ed efficacia della triplice terapia elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor nei pazienti con fibrosi cistica eterozigoti per la mutazione CFTR Phe508del e una mutazione a funzione minima, in cui i precedenti regimi modulatori CFTR erano inefficaci.
La Fibrosi Cistica è una malattia autosomica recessiva letale, ereditaria, che colpisce circa 80.000 persone in tutto il mondo ed è causata da mutazioni del gene che codifica per la proteina del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). CFTR codifica per un canale anionico epiteliale che trasporta sia Cl- sia HCO3- attraverso le superfici epiteliali del tratto respiratorio, del pancreas, del sistema gastrointestinale e delle ghiandole sudoripare, tra gli altri organi. Mutazioni di questo gene portano ad una ridotta funzione di CFTR. Sebbene esistano centinaia di mutazioni che causano malattie, quasi il 90% delle persone con fibrosi cistica ha almeno una copia della mutazione più comune, la mutazione CFTR Phe508del.
L’avvento dei farmaci modulatori CFTR ha determinato un miglioramento dei risultati clinici nelle persone con specifiche mutazioni CFTR. Per le persone con Fibrosi Cistica che sono omozigoti per la mutazione Phe508del CFTR, la combinazione di un singolo modulatore, lumacaftor o tezacaftor, con il potenziatore ivacaftor migliora gli esiti clinici, inclusa la funzione polmonare e il tasso di esacerbazioni polmonari. Tuttavia, nessuna di queste doppie combinazioni è sufficientemente efficace nelle persone con fibrosi cistica che hanno un singolo allele Phe508del e una seconda mutazione CFTR che non risponde all’attuale terapia con modulatore CFTR. Si parla in questo caso di genotipi “a funzione minima” a causa della completa assenza di produzione di proteine o della mancanza di reattività in vitro a ivacaftor e tezacaftor – ivacaftor.
In una precedente sperimentazione clinica di fase 2 che ha coinvolto pazienti eterozigoti per la mutazione CFTR Phe508del e una mutazione a funzione minima (Phe508del – genotipo a funzione minima), si era visto che il modulatore di nuova generazione elexacaftor, in combinazione con tezacaftor ed ivacaftor, produceva un miglioramento della funzione di CFTR e dei risultati clinici, in pazienti con fibrosi cistica con un singolo allele Phe508del.
Per confermare l’efficacia e la sicurezza in questa popolazione, un gruppo di ricercatori del Texas si è occupato di studiare l’effetto di un regime modulatore CFTR a tripla combinazione (elexacaftor–tezacaftor— ivacaftor) in pazienti con fibrosi cistica che hanno un singolo allele Phe508del, tramite uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di elexacaftor– tezacaftor – ivacaftor in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica con genotipi a funzione minima Phe508del.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere elexacaftor in tripla combinazione con tezacaftor e ivacaftor o placebo per 24 settimane. L’end point primario era la variazione assoluta rispetto al basale in percentuale del volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo (FEV1) alla quarta settimana.
Complessivamente 405 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione e 403 hanno ricevuto almeno una dose del regime di sperimentazione. Il trattamento con elexacaftor – tezacaftor – ivacaftor , rispetto al placebo, ha determinato una percentuale di FEV1 previsto che era di 13,8 punti in più a 4 settimane e 14,3 punti in più in 24 settimane, un tasso di esacerbazioni polmonari che era del 63% più basso, un punteggio del dominio respiratorio sul questionario sulla fibrosi cistica – Rivisto (intervallo da 0 a 100, con punteggi più alti che indicano una qualità di vita più alta riportata dal paziente riguardo ai sintomi respiratori; differenza minima clinicamente importante, 4 punti) che era 20,2 punti più alta e una concentrazione di cloruro del sudore che inferiore di 41,8 mmol per litro (P <0,001 per tutti i confronti), ed erano generalmente sicuri con un profilo accettabile di effetti collaterali, risultati coerenti con quelli dello studio di fase 2 di elexacaftor – tezacaftor– ivacaftor. La maggior parte dei pazienti ha avuto eventi avversi lievi o moderati. Eventi avversi che hanno portato all’interruzione del regime di sperimentazione si sono verificati nell’1% dei pazienti nel gruppo elexacaftor – tezacaftor – ivacaftor.
In conclusione, questi risultati forniscono prove dell’efficacia della triplice terapia elexacaftor – tezacaftor – ivacaftor nei pazienti con fibrosi cistica con genotipo con funzione minima Phe508del, in cui i precedenti regimi modulatori CFTR erano inefficaci, affrontando così la causa sottostante della malattia nella grande maggioranza dei pazienti. Sono tuttavia indispensabili ulteriori ricerche per estendere il beneficio della modulazione CFTR a pazienti con mutazioni sensibili diverse dalla mutazione PTR di Phe508del.
