L’utilità clinica della genotipizzazione dei geni CYP2C9 e VKORC1 nella determinazione del dosaggio iniziale del Warfarin è stata testata da studi osservazionali e trial clinici con risultati controversi
Obiettivi: lo studio COAG (Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics) si è posto l’obiettivo di valutare l’utilità dell’aggiunta delle informazioni farmacogenetiche rispetto alle sole informazioni cliniche nell’algoritmo di dosaggio iniziale del warfarin.
Disegno dello studio: questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo ha confrontato una strategia di dosaggio del warfarin basata su informazioni genetiche (genotipo per CYP2C9*2, CYP2C9*3 e VKORC1) e cliniche con una strategia basata sulle sole informazioni cliniche.
Materiali e metodi: 1015 pazienti sono stati randomizzati 1:1 in modo che il dosaggio di warfarin per i primi cinque giorni di terapia fosse stabilito mediante un algoritmo che comprendeva informazioni cliniche e genetiche o solo informazioni cliniche. E’ stata operata una randomizzazione stratificata in base al centro di provenienza dei pazienti e alla razza (nera vs non nera). Dopo i primi cinque giorni, il dosaggio è stato regolato sulla base del rapporto internazionale normalizzato (INR). La genotipizzazione dei geni CYP2C9 e VKORC1 è stata eseguita mediante una tra le due piattaforme approvate dalla FDA GenMark Dx eSensor XT-8 o AutoGenomics INFINITI Analyzer, mentre la validazione è stata eseguita mediante pirosequenziamento o real-time pcr.
Come outcome primario è stata scelta la percentuale di tempo nella quale l’INR era nel range terapeutico (2 – 3) dal giorno 4-5 al giorno 28 della terapia. Gli outcome secondari valutati comprendevano INR > 4, emorragia grave o tromboembolismo nelle prime quattro settimane, tempo necessario per raggiungere il primo INR terapeutico, tempo necessario per raggiungere due INR consecutivi terapeutici, tempo intercorso fino alla comparsa di un evento avverso nelle prime quattro settimane.
Analisi statistiche: gli outcome primari e secondari sono stati analizzati mediante modelli di regressione. Ulteriori analisi sono state condotte su sottogruppi definiti in base a razza, sesso e numero totale di alleli mutati.
Risultati: alla fine della quarta settimana di trattamento, tra i due gruppi non si sono registrate differenze significative nella percentuale media di tempo nel quale l’INR era nel range terapeutico: 45,2% nel gruppo con algoritmo basato sul genotipo e 45,4% nel gruppo con algoritmo basato su informazioni cliniche. La variabile razza ha mostrato di influire in maniera significativa sulla capacità dell’algoritmo di predire l’outcome (p = 0.003): nei pazienti neri, la percentuale media di tempo con INR nel range è stata inferiore nel gruppo con algoritmo basato sul genotipo rispetto al gruppo con algoritmo clinico (35,2% vs 43,5%, p = 0.01).
Non si sono registrate differenze significative per gli outcome secondari ma si è evidenziato un trend dei pazienti neri del gruppo con algoritmo basato sul genotipo ad avere INR > 4 e tempi più lunghi per il raggiungimento del primo INR terapeutico.
Conclusioni: i risultati di questo studio non supportano l’ipotesi che utilizzare nei primi 5 giorni di terapia con warfarin un algoritmo basato sul genotipo possa migliorare il controllo della coagulazione nelle prime quattro settimane di terapia rispetto a un algoritmo basato sulle sole informazioni cliniche.
Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, Rosenberg YD, Eby CS, Madigan RA, McBane RB, Abdel-Rahman SZ, Stevens SM, Yale S, Mohler ER 3rd, Fang MC, Shah V, Horenstein RB, Limdi NA, Muldowney JA 3rd, Gujral J, Delafontaine P, Desnick RJ, Ortel TL, Billett HH, Pendleton RC, Geller NL, Halperin JL, Goldhaber SZ, Caldwell MD, Califf RM, Ellenberg JH; the COAG Investigators, A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing, N Engl J Med. 2013 Nov 19. [Epub ahead of print]
