Un editoriale del sito della European Primary Care Cardiovascular Society fa una rassegna degli articoli del British Medical Journal (BMJ) sul nuovo anticoagulante orale.
Nel British Medical Journal (BMJ) del 23 luglio, sono stati pubblicati articoli critici sulla presentazione dei dati dello studio più importante (RE-LY) sull’efficacia e la sicurezza del nuovo anticoagulante orale (NAO) dabigatran. La discussione riguarda uno dei più validi motivi per utilizzare il dabigatran per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), vale a dire che non è necessario il monitoraggio dell’attività anticoagulante o della concentrazione plasmatica, come per gli antagonisti della vitamina K (es. warfarin). Si suggerisce, inoltre, che il rischio di gravi sanguinamenti pubblicato sia una sottostima del rischio reale.
Il BMJ ha esaminato la documentazione del produttore di dabigatran, Boehringer Ingelheim (BI), resa disponibile durante un processo americano contro la società, in seguito a richieste fatte in base al diritto di informazione. Sulla base di questi dati, Deborah Cohen redattore di BMJ per le inchieste, solleva la questione se il monitoraggio sia effettivamente non necessario.
I documenti interni pubblicati rivelano che la BI ha condotto ampie analisi che dimostrano che il rischio di sanguinamenti maggiori potrebbe essere ridotto del 30-40% rispetto al warfarin ben dosato, se vengono misurati i livelli plasmatici del dabigatran. Sono stati, inoltre, individuati i livelli plasmatici ai quali dovrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Questi risultati non erano stati comunicati ai medici e alle autorità regolatorie, perché, secondo la società farmaceutica, le analisi non permettevano di fare previsioni affidabili, riguardo agli esiti per il paziente,.
Alla fine dello scorso anno, Reilly e colleghi hanno pubblicato risultati parziali dello studio RE-LY, in cui mostravano che una parte dei pazienti può trarre beneficio dal corretto dosaggio del dabigatran. Questa pubblicazione non menziona l’intervallo ottimale di concentrazione plasmatica dell’agente, che invece era menzionato nella versione precedente dell’articolo, consultata da BMJ.
Cohen afferma, inoltre, che vi sono indizi che il dabigatran sia correlato a maggiori rischi di sanguinamento, rispetto a quanto risulta dalla sperimentazione clinica, sulla base della quale ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio. La prima volta che i dati della ricerca sono stati inviati alla Food and Drug Administration (FDA) per l’approvazione del dabigatran, la FDA ne ha chiesto la revisione, a causa di un numero troppo elevato di irregolarità nel set dei dati. La revisione dei dati ha prodotto altri eventi, in entrambi i gruppi di trattamento, ma non ha cambiato sostanzialmente i risultati. C’è stata, comunque, una discussione circa i risultati aggiornati, prevalentemente sul numero di infarti del miocardio (silenziosi e clinici). Probabilmente non ha aiutato il fatto che RE-LY abbia un disegno di studio in aperto (open label), nonostante la FDA richieda che gli eventi clinici siano giudicati in cieco.
Cohen ha dubbi sul fatto che il protocollo sia sempre stato seguito e che i sanguinamenti maggiori siano sempre stati registrati nelle statistiche.
La rivista è critica anche verso la FDA: poiché il dabigatran è stato il primo NAO, ha seguito una procedura di approvazione veloce, per stimolare l’innovazione e, per la sua approvazione, è stato sufficiente un unico grande studio di fase III, invece di due. Così, un riesame accelerato della FDA ha contribuito ad una valutazione meno solida dei benefici e dei rischi.
Secondo Charlton e Redberg dovrebbe essere meglio ponderata l’effettiva utilità del processo accelerato.
L’FDA, al momento, ha approvato l’uso di dabigatran a dose fissa senza controllo clinico, nonostante il fatto che uno dei suoi consulenti avesse osservato che i livelli plasmatici dell’agente possono variare considerevolmente.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha approvato il dabigatran un anno dopo la FDA, ma ha segnalato la necessità della formazione del medico, del monitoraggio della funzione renale, della pubblicazione dei livelli terapeutici e della disponibilità di un test per misurare l’anticoagulazione. L’EMA aveva già espresso la sua preoccupazione circa la necessità di monitorare i livelli plasmatici per ridurre il rischio di emorragie. In un rapporto sull’agente, l’EMA menziona le concentrazioni plastiche, che dovrebbero essere considerate come i limiti superiore e inferiore per prevenire eventi clinici. Inoltre, è stato messo a punto anche un accurato test convalidato: HEMOCLOT inibitore diretto di trombina per determinare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Tuttavia, quando l’agente è stato approvato, non è stata inclusa la necessità di monitoraggio.
In risposta al numero elevato di segnalazioni post-marketing di sanguinamenti, provenienti dagli Stati Uniti e dal Giappone, l’EMA ha riaperto il dialogo con la casa produttrice, sulla necessità di monitoraggio e regolazione del dosaggio del dabigatran. Un comitato consultivo di EMA ha votato contro il monitoraggio perché le concentrazioni plasmatiche richieste ed il range terapeutico non erano noti. La raccomandazione finale si limitava a sottolineare l’importanza di monitorare la funzionalità renale e le caratteristiche dei pazienti prima e durante il trattamento, per regolare il dosaggio.
Reilly e colleghi sottolineano che RE-LY è l’unico studio sui NAO, che abbia pubblicato un ampio set di dati circa le concentrazioni plasmatiche. Ciò solleva la questione di quanto possano variare il livelli plasmatici negli altri NAO. Secondo BMJ, è necessaria una ricerca indipendente e sistematica che faccia maggiore chiarezza.
La sicurezza del dabigatran per la FANV può essere migliorata notevolmente, secondo Moore e colleghi. Il produttore, la FDA e l’EMA dovrebbero raggiungere il consenso su un range terapeutico e dovrebbero raccomandare aggiustamenti della dose iniziale in base alle misure della concentrazione plasmatica. Le agenzie regolatorie devono raccomandare il monitoraggio a tutti i nuovi pazienti, e dovrebbe essere tolta la dicitura che “Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione”.
Se questo è vero per il dabigatran, può esserlo anche per altri NAO.
Il 13 maggio 2014, la FDA ha confermato il profilo positivo di efficacia-sicurezza del dabigatran, sulla base di uno studio condotto su 134 mila pazienti di età ≥65 anni, non monitorati.
In risposta a quanto scritto da BMJ, la Boehringer ha emesso un comunicato stampa, in cui dichiara di aver fornito alle agenzie regolatorie il set di dati completo e le analisi delle prove cliniche di efficacia e sicurezza. Circa l’accusa di aver nascosto parte dei dati, dichiara: “Gli scienziati della Boehringer hanno eseguito simulazioni esplorative preliminari con modelli matematici per capire se gli aggiustamenti della dose in base alle concentrazioni plasmatiche possano migliorare ulteriormente il profilo di efficacia e sicurezza del dabigatran. L’ipotesi iniziale di questo modello matematico non può essere supportata quando applicata ai dati clinici reali della popolazione di RE-LY. Pertanto, essi non sono stati forniti alle autorità regolatorie. La totalità delle evidenze scientifiche non supporta le decisioni di dosaggio per Pradaxa basate esclusivamente su livelli ematici. La ricerca mostra che le caratteristiche individuali del paziente, come l’età, la funzione renale e alcuni farmaci, sono fattori critici che contribuiscono al rischio di sanguinamento. La Boehringer ha fatto uno sforzo notevole per cercare di trovare modi per utilizzare i livelli plasmatici per migliorare ulteriormente il profilo di efficacia e sicurezza di Pradaxa ed è sbagliato suggerire il contrario. La verità è che, se fosse stato possibile sviluppare questi approcci, li avremmo usati a vantaggio dei pazienti. ”
Link: http://www.epccs.eu/d/356/bmj-criticises-safety-and-use-of-dabigatran
Gli articoli di BMJ sono ai seguenti link:
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g4670
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g4670 http://www.bmj.com/content/349/bmj.g4747.long
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g4681 e http://www.farmaci-fc.it/2014/08/05/i-problemi-col-dabigatran/#more-1559
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g4517
Foglio illustrativo e riassunto delle caratteristiche del prodotto di Pradaxa sono scaricabili al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=038451
Sul Pradaxa, l’EMA ha reso noto un documento destinato al pubblico, scaricabile al link: http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000829/WC500041060.pdf
