I risultati di un trial randomizzato e controllato in doppio cieco e della sua fase di estensione in aperto.
Nei trial controllati e randomizzati in cieco, le statine sono risultate associate a pochi eventi avversi, mentre negli studi osservazionali sono risultate associate ad eventi avversi più numerosi e di vario genere.
Metodi
Nell’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, pazienti dai 40 ai 79 anni con ipertensione, almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare e concentrazioni di colesterolo totale ≤ 6.5 mmol/l, che non stavano già assumendo statine o fibrati, senza storia di infarto miocardico e non trattati per angina, sono stati assegnati in maniera casuale ad atorvastatina 10 mg/die o a placebo, nella fase randomizzata in doppio cieco. Nella successiva estensione open-label non randomizzata, è stata proposta a tutti i pazienti atorvastatina 10 mg/die.
Le Reazioni Avverse (ADR) sono state classificate utilizzando la terminologia MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Sono state valutate in cieco tutte le segnalazioni di ADR relative a sistema muscolare, disfunzione erettile, disturbi del sonno e deficit cognitivo; le rimanenti sono state analizzate mediante la classificazione organo-sistemica. Sono stati calcolati i tassi di ADR come percentuale per anno.
Risultati
La fase randomizzata in cieco si è svolta tra il febbraio 1998 ed il dicembre 2002; sono stati inclusi nell’analisi 10.180 pazienti (5.101 [50%] nel gruppo atorvastatina e 5.079 [50%] nel gruppo placebo), con un follow-up medio di 3.3 anni (IQR 2.7-3.7). La fase in aperto non randomizzata si è svolta tra il dicembre 2002 ed il giugno 2005. Sono stati inclusi nell’analisi 9.899 pazienti (6.409 [65%] atorvastatina users e 3.490 [35%] non-users), con un follow-up di 2.3 anni (2.2-2.4).
Nella fase in cieco le ADR muscolo correlate (298 [2.03% per anno] vs 283 [2.00% per anno]; hazard ratio 1.03 [IC 95% 0.88-1.21]; p=0·72) e disfunzione erettile (272 [1.86% per anno] vs 302 [2.14% per anno]; 0.88 [0.75-1.04]; p=0.13) sono state segnalate a tassi simili dai pazienti trattati con atorvastatina o placebo. Il tasso delle segnalazioni relative a disturbi del sonno era significativamente più basso trai partecipanti assegnati al gruppo atorvastatina, rispetto a quelli del gruppo placebo (149 [1.00% anno] vs 210 [1.46%]; 0.69 [0.56-0.85]; p=0·0005).
I casi segnalati di deficit cognitivo erano troppo pochi per un’analisi statistica affidabile (31 [0.20%] vs 32 [0.22%]; 0.94 [0.57-1.54]; p=0·81). Non sono state osservate differenze significative nei tassi di tutte le altre ADR segnalate, con l’eccezione di un eccesso di patologie renali e urinarie nel gruppo atorvastatina (481 [1.87%] vs 392 [1.51%]; 1.23 [1.08-1.41]; p=0·002). Al contrario, durante la fase open-label non randomizzata, le ADR relative al sistema muscolare sono state segnalate in maniera significativamente più alta dai partecipanti trattati con statine, rispetto ai non trattati (161 [1.26%] vs 124 [1.00%]; 1.41 [1.10-1.79]; p=0.006). non sono state osservate differenze significative nelle segnalazioni delle altre ADR, tra i pazienti dei due gruppi, con l’eccezione delle patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (992 [8.69%] vs 831 [7.45%]; 1.17 [1.06-1.29]; p=0·001) e patologie del sistema emolinfopoietico (114 [0.88%] vs 80 [0.64%]; 1.40 [1.04-1.88]; p=0.03), che sono state segnalate con maggiore frequenza dai pazienti trattati con statine, che da quelli non trattati.
Conclusioni
È stato registrato un tasso di ADR muscolo-correlate più elevato solo quando i pazienti ed i loro medici erano a conoscenza che veniva data una terapia con statine e non durante la fase in doppio cieco.
Gli autori spiegano il fenomeno con l’effetto nocebo e concludono che questi risultati possono essere utili per valutare gli effetti negativi sulla salute pubblica dalle eccessive lamentele sugli effetti collaterali delle statine.
Finanziamento:
Pfizer, Servier Research Group, and Leo Laboratories.
Lancet. 2017 May 2. pii: S0140-6736(17)31075-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. [Epub ahead of print]
Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase.
Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators.
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(17)31075-9.pdf
