Articoli di letteratura Archives – Pagina 13 di 66 – Centro Regionale FarmacoVigilanza Sardegna

28 Gennaio 2021 Articoli di letteratura, Vaccini

Reazioni allergiche e anafilattiche a vaccino contro COVID-19 di Pfizer-BioNTech

L’11 dicembre 2020 l’agenzia americana Food and Drug Administration ha autorizzato l’uso in emergenza del vaccino Pfizer-BioNTech nei confronti della malattia da coronavirus COVID-19, che si somministra in 2 dosi a distanza di 21 giorni. In seguito all’inizio delle somministrazioni sono emerse segnalazioni di anafilassi dopo la prima dose del vaccino.

L’anafilassi è una reazione allergica rischiosa per la vita che si verifica molto raramente dopo vaccinazione, con un’insorgenza nell’arco di minuti o poche ore. Il sistema di segnalazione degli eventi avversi dopo vaccinazione (Vaccine Adverse Event Reporting System – VAERS) è un sistema nazionale che raccoglie segnalazioni spontanee, tramite il quale sono state notificate sospette reazioni allergiche gravi e anafilassi in seguito alla somministrazione del vaccino. I medici del Centri per il Controllo e la Prevenzione delle malattie (CDC) hanno valutato tali segnalazioni e hanno applicato i criteri per la definizione di caso redatti dalla Brighton Collaboration per classificare i casi clinici come anafilassi oppure no. Sono stati esclusi eventi avversi non allergici, principalmente di tipo vasovagale o correlati all’ansia. Sono inoltre state escluse reazioni allergiche o anafilattiche che si sono verificate successivamente in seguito al giorno della vaccinazione a causa della difficoltà di attribuire chiaramente alla vaccinazione le reazioni allergiche con esordio ritardato.

Nel periodo tra il 14 e il 23 dicembre 2020, è stata somministrata la prima dose del vaccino Pfizer-BioNTech per COVID-19 a 1 893 360 persone. I CDC hanno identificato 21 casi clinici sottomessi al VAERS che corrispondono ai criteri per la definizione di anafilassi della Brighton Collaboration con un tasso stimato di 11,1 casi per milione di dosi somministrate. 4 pazienti sono stati ospedalizzati, mentre 17 sono stati trattati in un pronto soccorso; infine è noto che 20 di questi sono stati dimessi a casa o sono guariti al momento della segnalazione nel VAERS. Non sono stati segnalati decessi dovuti ad anafilassi.

L’intervallo medio di tempo tra la somministrazione del vaccino e l’esordio dei sintomi è stato di 13 minuti (range 2-150 minuti); 15 pazienti (71%) hanno avuto un esordio entro 15 minuti; 18 (86%) hanno avuto un esordio entro 30 minuti. I segni e i sintomi più comuni sono stati orticaria, angioedema, rash cutaneo e un senso di costrizione alla gola. 17 (81%) su 21 pazienti che ha sperimentato anafilassi aveva una storia documentata di allergie o reazioni allergiche, tra cui allergie a farmaci, cibi e punture di insetti. 7 (33%) aveva manifestato un episodio di anafilassi nel passato, tra cui uno in seguito al vaccino per la rabbia e un altro dopo aver ricevuto il vaccino per l’influenza a (H1N1). Nello stesso periodo il VAERS ha identificato 83 casi di reazioni allergiche non anafilattiche dopo vaccinazione con il vaccino Pfizer-BioNTech. I sintomi più comunemente riportati nelle reazioni allergiche non anafilattiche includevano prurito, rash, prurito e irritazione alla gola e lievi sintomi respiratori.

La mortalità da COVID-19 è elevata nelle popolazioni ad alto rischio e le opzioni terapeutiche sono limitate. La vaccinazione di massa con vaccini altamente efficaci rappresenta uno strumento importante per controllare la pandemia. Sono disponibili linee guida dei CDC per l’uso dei vaccini per COVID-19 e per il trattamento dell’anafilassi. In particolare, le sedi di vaccinazione devono assicurare le risorse per gestire un caso di anafilassi, specialmente quantità sufficienti di adrenalina in siringhe pre-riempite o per auto-iniezione. I soggetti che riceveranno il vaccino dovranno essere interrogati per identificare persone con controindicazioni e che necessitano precauzioni. Deve essere garantito un periodo di osservazione di 15 o 30 minuti dopo la vaccinazione a seconda della storia pregressa del paziente di reazioni allergiche. Inoltre, i medici e gli operatori sanitari devono saper riconoscere i segni e i sintomi di anafilassi precocemente e trattare immediatamente una sospetta anafilassi con adrenalina intramuscolo (a causa della natura acuta e pericolosa per la vita dell’anafilassi). I pazienti dovrebbero essere istruiti per ricercare cure mediche immediate se sviluppano segni o sintomi di una reazione allergica dopo il periodo di osservazione e una volta che hanno lasciato il luogo della vaccinazione. I clinici hanno un ruolo importante per il monitoraggio della sicurezza dei vaccini e devono essere vigilanti nel riconoscere e riportare gli eventi avversi ai sistemi nazionali di Farmacovigilanza.

Bibliografia

Shimabukuro T, Nair N. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. JAMA. 2021 Jan 21. L’articolo completo può essere letto qui.

22 Gennaio 2021 Articoli di letteratura, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Sicurezza sull’utilizzo degli Anticoagulanti Orali Diretti (DOAC) in gravidanza: uno studio retrospettivo di coorte.

Introduzione

Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) hanno ampiamente rimpiazzato gli antagonisti della vitamina K per molte indicazioni terapeutiche. Sono attualmente prescritti a milioni di pazienti, incluse donne in età riproduttiva. L’esposizione ai DOAC nelle prime fasi della gravidanza non è comune, tuttavia i dati sui rischi di tossicità embrionale sono scarsi. Gli autori hanno valutato il rischio teratogeno in un ampio campione di casi riportati.

Metodi

In questo studio di coorte retrospettivo gli autori hanno raccolto segnalazioni di casi clinici di esposizione ai DOAC in gravidanza ottenuti da ginecologi, ematologi e specialisti vascolari a partire dal maggio 2015. Gli autori hanno poi esportato i dati dai database di farmacovigilanza dei produttori di DOAC, dell’Agenzia Europea del Farmaco, dall’Autorità tedesca sui farmaci e dall’americana Food and Drug Administration, cercando segnalazioni di esposizione in gravidanza. Sono stati ottenuti dati dal registro dell’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) e dal Teratology Information Service (TIS) di Ulm in Germania. È stata poi condotta una ricerca sistematica in letteratura nel luglio 2020 per individuare casi di esposizione ai DOAC. I dati sono stati confrontati con quelli già in possesso dagli autori del 2016 e sono stati esclusi duplicati. Le anomalie fetali o neonatali sono state classificate come difetti maggiori alla nascita secondo la classificazione European Concerted Action on Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT) e giudicati in quattro categorie in relazione all’esposizione ai DOAC come probabile, possibile, improbabile o non correlato.

Risultati

Gli autori hanno identificato 1193 segnalazioni di esposizione ai DOAC durante la gravidanza; 49 riportate dai medici, 48 dal registro ISTH, 29 dal TIS, 62 dall’Autorità tedesca dei farmaci, 536 da Bayer (estratti dal sistema di farmacovigilanza della Bayer, da VigiBase dell’OMS e dal Sistema di Segnalazione degli eventi avversi di FDA), 87 da Boehringer Ingelheim, 16 da Daiichi Sankyo, 98 dalla ricerca in letteratura, 2 dalla FDA, 10 dal Risk Evaluation Strategy Review, e 256 dalle segnalazioni dell’EMA. Dopo aver escluso i potenziali duplicati, sono stati identificati 614 casi unici di esposizione ai DOAC in gravidanza che si sono verificate tra il 1° febbraio 2007 e il 9 luglio 2020. Esse riguardavano il rivaroxaban in 505 (82%) gravidanze, dabigatran in 36 (6%), apixaban in 50 (8%) e edoxaban in 23 (4%) gravidanze. La durata dell’esposizione mediana ai DOAC in gravidanza è stata di 5,3 settimane (IQR 4,0 – 7,0). Le informazioni sull’esito delle gravidanze erano disponibili per 336 (55%) su 614 gravidanze: 188 (56%) di neonati nati vivi, 74 (22%) di aborto spontaneo, 74 (22%) di aborto indotto. Tra le 336 gravidanze di cui era noto l’esito, 21 (6%; CI 4-9) hanno manifestato anomalie fetali, tra le quali 12 (4%; 2-6) sono state giudicate come difetti congeniti maggiori, che potrebbero essere potenzialmente correlati all’esposizione ai DOAC in gravidanza.

Interpretazione

Sebbene le segnalazioni di eventi avversi in seguito all’esposizione in gravidanza ai DOAC siano carenti per quanto riguarda importanti dettagli e si riferiscono principalmente all’esposizione al rivaroxaban, i dati al momento disponibili non suggeriscono che l’utilizzo degli anticoagulanti DOAC in gravidanza determini un maggior rischio di patologie embrionali. Le linee guida ISTH del 2016 sconsigliano l’induzione dell’aborto in caso di esposizione ai nuovi anticoagulanti orali in gravidanza, in quanto la paura di una possibile tossicità embrionale non è giustificata. Viene invece raccomandata una stretta sorveglianza della gravidanza. Infine, i dati sull’esito delle gravidanze provenienti dai database di farmacovigilanza sono insufficienti perciò vi è la necessità di un miglior sistema di segnalazione.

Bibliografia

Beyer-Westendorf J, Tittl L, Bistervels I, Middeldorp S, Schaefer C, Paulus W, Thomas W, Kemkes-Matthes B, Marten S, Bornhauser M. Safety of direct oral anticoagulant exposure during pregnancy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2020 Dec;7(12): e884-e891. PMID: 33242445.

E’ possibile leggere l’abstract originale dell’articolo qui.

8 Gennaio 2021 Articoli di letteratura, Farmacovigilanza, Vaccini

Sicurezza dei vaccini nei bambini e nella popolazione generale.

Medico foto creata da jcomp - it.freepik.com

Introduzione.

Le preoccupazioni riguardo agli eventi avversi in seguito a immunizzazione (Adverse Events Following Immunization – AEFI) e i movimenti contrari alle vaccinazioni, che mancano del supporto di evidenze scientifiche, potrebbero ridurre l’accettazione dei vaccini nella popolazione generale. Per tali motivi, gli scopi del presente studio erano di caratterizzare gli AEFI nella popolazione generale (in tutte le fasce d’età), in termini di frequenza, prevedibilità e gravità e definire le variabili che prevedono la loro gravità nei bambini.

Metodi.

É stato condotto uno studio retrospettivo sulle segnalazioni di sospette AEFI per I bambini e gli adulti che hanno ricevuto qualsiasi tipo di vaccinazione, riportate in Toscana tra il 1 gennaio e il 31 dicembre 2017. Sono state raccolte le caratteristiche dei pazienti, il tipo di vaccini sospetti e la descrizione degli AEFI. Il nesso di causalità e la possibilità di prevenzione sono state valutate usando rispettivamente gli algoritmi dell’OMS e di Schumock e Thornton. È stata usata la regressione logistica per stimare il tasso di rischio (odds ratio) delle variabili potenzialmente predittive della gravità degli AEFI nei bambini.

Risultati.

Sono state raccolte un totale di 223 schede di sospetta reazione avversa AEFI, la maggior parte delle quali è stata giudicata non grave (76.7%). Le schede di segnalazione erano principalmente correlate ad un vaccino, e con una media da due a cinque tossoidi. Il numero totali di tossoidi somministrati simultaneamente e la presenza di allergeni non correlava con la gravità degli AEFI. Considerando I vaccini con un alto numero di dosi somministrate (≥60,000 dosi), il tasso stimato di segnalazioni per gravi AEFI era sempre molto basso, oscillando tra 0.01 e 0.2/1,000 dosi. 24 vaccini (8,993 dosi) non era correlato a nessun AEFI.

Conclusioni

I risultati del presente studio hanno mostrato che gli AEFI erano molto rari. La maggior parte di essi è stato classificato non grave e, nonostante le preoccupazioni dei movimenti contrari alle vaccinazioni, la somministrazione simultanea di vaccini è risultata sicura e non influenzava il rischio di manifestare un evento avverso AEFI grave, in modo particolare nei bambini.

Bibliografia
Lombardi N, Crescioli G, Bettiol A, Tuccori M, Rossi M, Bonaiuti R, Ravaldi C, Levi M, Mugelli A, Ricci S, Lippi F, Azzari C, Bonanni P, Vannacci A. Vaccines Safety in Children and in General Population: A Pharmacovigilance Study on Adverse Events Following Anti-Infective Vaccination in Italy. Front Pharmacol. 2019 Aug 30; 10:948.
E’ possibile leggere l’articolo liberamente al seguente link.

8 Gennaio 2021 Articoli di letteratura, Attualità, Position paper/Position statement, Vaccini

Position paper dell’Accademia Europea di Allergologia sulle reazioni allergiche a vaccino Pfizer/BioNTech per COVID-19

Icons made by mavadee from www.flaticon.com

Il vaccino Pfizer/BioNTech BNT162b2 contro la malattia da Coronavirus 2019 ha ricevuto l’approvazione in Europa a fine dicembre e nel corso dei primi giorni di vaccinazione pubblica si sono verificati vari casi di grave anafilassi. È in corso uno studio per approfondire i singoli casi e i fattori scatenanti. Il vaccino sarà somministrato ad un gran numero di individui nel mondo e sono insorte delle preoccupazioni sul fatto che possano verificarsi gravi eventi avversi. Con le informazioni al momento disponibili, l’Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica (EAACI) rende pubblica la sua posizione con delle raccomandazioni preliminari che saranno aggiornate non appena saranno disponibili nuovi dati.

Per minimizzare il rischio di gravi reazioni allergiche negli individui che devono essere vaccinati è urgente comprendere la natura specifica delle gravi reazioni allergiche riportate. Le informazioni da conoscere includono la storia medica precedente degli individui affetti e il meccanismo implicato. Per raggiungere tale obiettivo tutte le informazioni cliniche e di laboratorio dovrebbero essere raccolte e riportate. I pazienti allergici di grado lieve e moderato non dovrebbero essere esclusi dalla vaccinazione poiché l’esclusione di tutti questi pazienti dalla somministrazione del vaccino potrebbe avere un impatto significativo per raggiungere l’obiettivo dell’immunità di gregge (di popolazione).

Gli operatori sanitari che vaccinano contro il COVID-19 devono essere sufficientemente preparati a riconoscere e trattare l’anafilassi in maniera appropriata ed avere la capacità di somministrare adrenalina. È indispensabile che venga effettuato un periodo di osservazione di almeno 15 minuti dopo la somministrazione del vaccino per tutti gli individui

I dati al momento disponibili non hanno dimostrato un più alto rischio per i pazienti che soffrono di rinite allergica o asma e tale messaggio dovrebbe essere chiaramente riportato dai medici ai propri pazienti per incoraggiarli alla vaccinazione. Il beneficio della vaccinazione supera chiaramente il rischio nei confronti dello sviluppo di una forma grave di COVID-19 che riguarda anche il 30% della popolazione che soffre di malattie allergiche.

Bibliografia

Klimek L, Jutel M, Akdis CA, Bousquet J, Akdis M, Torres-Jaen M, Agache I, Canonica GW, Del Giacco S, O’Mahony L, Shamji MH, Pawankar R, Untersmayr E, Ring J, Bedbrook A, Worm M, Zuberbier T. ARIA-EAACI statement on severe allergic reactions to COVID-19 vaccines – an EAACI-ARIA position paper. Allergy. 2020 Dec 30. È possibile leggere liberamente l’articolo qui.

11 Dicembre 2020 Articoli di letteratura, Attualità, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Esketamina: una revisione sui dati di efficacia e sicurezza.

L’Esketamina è l’enantiomero S della ketamina racemica. Si tratta di un antagonista non selettivo e non competitivo del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), un recettore ionotropico glutammatergico. L’esketamina è stata approvata per l’uso nella “depressione resistente al trattamento” (definizione che comprende quei pazienti che non hanno risposto a due diversi trattamenti antidepressivi) negli Stati Uniti, in Europa e nel Regno Unito nel 2019. Una notizia che da alcuni è stata accolta con cautela, mentre altri ne hanno elogiato il nuovo impiego. D’altra parte, il National Institute for Health del Regno Unito e Care Excellence (NICE) ha pubblicato una bozza di linee guida nel gennaio 2020 raccomandando di non utilizzare l’esketamina per la depressione resistente al trattamento a causa della mancanza di prove di efficacia clinica e in termini di costi. Per questo è stata condotta una revisione sulle prove di efficacia e di sicurezza dell’esketamina negli studi presentati alla Food and Drug Administration (FDA) e ad altre agenzie regolatorie.

Complessivamente cinque studi sono stati presentati dall’azienda farmaceutica Janssen alla FDA per chiedere l’approvazione dell’esketamina come trattamento aggiuntivo per la ” depressione resistente alle terapie “: tre studi di efficacia, ciascuno della durata di 4 settimane, un discontinuation trial e uno studio di sicurezza della durata di 60 settimane.

La FDA normalmente richiede due trials di efficacia positiva per concedere in licenza un farmaco, “ciascuno convincente da solo”. Tuttavia, l’esketamina non ha soddisfatto nemmeno questo standard. Dei tre studi a breve termine condotti da Janssen solo uno ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra esketamina e placebo. Questo studio ha rilevato una differenza di 4 punti sulla Montgomery – Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) – che va da 0 a 60- favore dell’esketamina rispetto al placebo; tuttavia è stato riscontrato che una differenza di 4 punti corrisponde a un cambiamento inferiore al “minimo” sulla scala Clinical Global Impression (CGI) ed è un quarto della dimensione della risposta al placebo, suggerendo una dubbia rilevanza clinica.

Poiché la Janssen non è stata in grado di fornire due studi di efficacia positivi, la FDA ha allentato le sue regole e ha consentito un discontinuation trial per fornire prove di efficacia. Questo studio ha assegnato in modo casuale i pazienti che hanno dimostrato una “ remissione stabile ” dopo un trattamento con esketamina di 16 settimane (un gruppo altamente selezionato dei partecipanti) per continuare o interrompere l’esketamina e misurare la successiva ricaduta.

Questo disegno di studio ha rilevato notevoli problemi, in primis perché gli effetti di astinenza dal farmaco (da tempo noti) possono essere scambiati per ricaduta della depressione; in secondo luogo il fatto che lo studio non sia stato condotto in cieco; in terzo luogo la presenza di risultati definiti come “non robusti” a supporto di questo studio. Infine, alcuni autori hanno sostenuto che siano stati minimizzati i segnali sulla sicurezza – decessi (inclusi i suicidi), eventi avversi quali dissociazione, vertigini, aumento della pressione sanguigna, ipoestesia, nausea e sedazione, e segni di irritazione della vescica, quali infezioni del tratto urinario, dolore, disagio, cistite e nicturia -.

Poiché storicamente non era infrequente che un noto farmaco di uso improprio, associato a danni significativi, venisse sempre più promosso nonostante le scarse prove di efficacia e senza adeguati studi di sicurezza a lungo termine, gli autori concludono augurandosi che non si ripetano gli stessi errori del passato, e che vengano richiesti ulteriori studi di efficacia, che si presti adeguata attenzione ai danni dell’esketamina, e vengano richiesti dati di efficacia a lungo termine e solidi studi di sicurezza.

Bibliografia

Mark A. Horowitz and Joanna Moncrieff, Are we repeating mistakes of the past? A review of the evidence for esketamine. Br J Psychiatry. 2020 May 27;1-4. doi: 10.1192/bjp.2020.89

4 Dicembre 2020 Articoli di letteratura, Sicurezza dei Farmaci

Cardiotossicità associata alla gemcitabina: revisione della letteratura e studio di farmacovigilanza

La gemcitabina è un analogo nucleosidico, ampiamente utilizzato da solo o in combinazione, per il trattamento di più tumori. La gemcitabina è generalmente preferita nei pazienti anziani o fragili a causa del profilo di tossicità inferiore rispetto ad altri farmaci antitumorali. Tuttavia, la gemcitabina può anche essere associata a reazioni avverse cardiovascolari (CV-ADR). Infatti, oltre alla mielosoppressione, sono emerse molte altre ADR da quando la gemcitabina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA), inclusa la microangiopatia trombotica, polmonite interstiziale e sindrome da perdita capillare (CLS).

Un articolo pubblicato recentemente su Pharmaceuticals, fornisce una revisione della letteratura e racconta uno studio di farmacovigilanza osservazionale, retrospettivo, effettuato attraverso Vigibase.

Revisione in letteratura

È stata effettuata una ricerca dei casi di cardiotossicità associati alla gemcitabina, pubblicati su MEDLINE fino al 30 maggio 2019.

Gli autori hanno individuato 23 casi di reazioni avverse cardiovascolari associate a gemcitabina. Di questi: 4 erano casi di infarto del miocardio, 10 casi di insufficienza cardiaca, 6 casi di aritmie sopraventricolari, 8 casi di disturbi associati al pericardio.

I pazienti avevano assunto gemcitabina per il trattamento di: cancro al pancreas (12 casi, 52%), cancro al polmone (5 casi, 22%), linfoma (5 casi, 22%).

La gemcitabina è stata sospesa definitivamente in 16/23 casi (70%) e in 7 è stata ripresa. La ricomparsa dei sintomi in seguito alla riassunzione del farmaco (rechallenge positivo) si è verificata in 4/7 casi (57%).

In questa revisione sono stati esaminati anche i trials clinici sulla gemcitabina. Di 106 studi (per un totale di 14015 pazienti coinvolti), in 17 (pazienti totali 2386) sono state segnalati 33 casi di reazioni avverse cardiovascolari. Da questi dati, sono stati stimati dei tassi di incidenza: 0,24% (33/14015) per tutti i pazienti che hanno ricevuto gemcitabina nei trials clinici e 1,38% (33/2386) per i pazienti che hanno partecipato agli studi nei quali sono state segnalate le ADR cardiovascolari.

Delle 33 reazioni cardiovascolari segnalate per gemcitabina, 27 erano gravi e hanno incluso: 8 casi di infarto del miocardio, 2 casi di versamento pericardico, 7 casi di insufficienza cardiaca e 1 caso di aritmia.

Studio di farmacovigilanza

Tramite VigiBase, il database globale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità dei rapporti sulla sicurezza dei singoli casi, sono state confrontate le segnalazioni di ADR cardiovascolari associate alla gemcitabina rispetto alla totalità delle segnalazioni presenti nell’intero database fino al 1 aprile 2019.

Questo studio ha permesso di caratterizzare meglio le reazioni avverse cardiovascolari associate a gemcitabina, in particolare le caratteristiche cliniche tra cui il tempo di insorgenza e la gravità di circa 1000 segnalazioni.

Al 1 aprile 2019 il numero totale di ADR in VigiBase era 18.908.940, mentre quelle da gemcitabina erano 46.898.

La gemcitabina è stata associata a segnalazioni più elevate di ischemia miocardica (IM, n: 119), malattie pericardiche (n: 164), aritmie sopraventricolari (SVA, n: 308) e insufficienza cardiaca (HF, n: 484) rispetto alla totalità delle segnalazioni presenti nell’intero database con IC 025 compreso tra 0,40 e 2,81.

Le ADR cardiovascolari segnalate sono state associate a morte fino al 17% dei casi.

Il trattamento con gemcitabina è significativamente associato a reazioni avverse cardiovascolari potenzialmente letali, inclusi infarto del miocardio, malattie pericardiche, aritmie sopraventricolari, e insufficienza cardiaca. Questi eventi devono essere considerati nella cura del paziente e nella progettazione degli studi clinici.

Leggi l’articolo intero qui.

27 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Impurità di nitrosamina in sartani, ranitidina, nizatidina e metformina: aggiornamenti normativi e metodologie analitiche per il rilevamento

Recentemente sono state rilevate impurità di nitrosamina in vari prodotti farmaceutici. Vari sartani, ranitidina, nizatidina e metformina sono stati ritirati dai mercati a causa dell’alto livello di impurità della nitrosamina. Una revisione pubblicata su Critical Reviews in Analytical Chemistry fornisce una breve panoramica sulle impurità nitrosamina: i metodi di rilevamento in dettaglio, il meccanismo d’azione, le tecniche di preparazione del campione e i limiti normativi.

Per essere commercializzati, i principi attivi farmaceutici devono contenere meno dello 0,05% di impurità. Le impurità di nitrosamine si possono trovare in tracce in numerosi prodotti finiti, anche nei prodotti alimentari. Diverse autorità regolatorie, come Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO), United States Food and Drug Administration (USFDA), e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) monitorano le impurità più comuni e ne fissano il limite massimo, basandosi sui livelli di tossicità.

Recentemente, diverse Agenzie regolatorie in tutto il mondo hanno confermato la presenza di impurità di nitrosamina (come la nitroso dimetilamina NDMA) in alcuni farmaci a base di ranitidina, metformina, nizatidina. Inoltre, è emerso che la maggior parte delle nitrosamine sono tossiche e cancerogene e si trovano naturalmente nel cibo, nell’acqua potabile e nel fumo.

È stata rilevata la presenza di impurità sopra i livelli consentiti in diversi prodotti finiti. La nitrosodimetilamina (NDMA) e la nitrosodietilamina (NDEA) si trovano in diversi farmaci a base di sartani, ranitidina, metformina, nizatidina.

Metodi analitici per identificare e quantificare le impurità di nitrosamine.

Per separare proteine/farmaci dalle impurità, la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) può essere una tecnica efficace e versatile, basata sulla separazione dei soluti in due fasi.

Altre tecniche per l’identificazione e la quantificazione delle nitrosamine sono: la cromatografia liquida associata alla spettrometria di massa LC/MS, che separa le componenti da una miscela complessa e le quantifica con lo spettrometro di massa; e la gascromatografia associata alla spettrometria di massa GC/MS.

Meccanismo di formazione delle nitrosamine nella ranitidina e meccanismo di azione delle nitrosamine.

L’origine delle nitrosamine può essere esogena o/e endogena. La via endogena è la predominante. Le nitrosamine si possono formare in diversi organi umani: nello stomaco, con la nitrosazione favorita dal pH acido, nel fegato e nelle urine. Un altro percorso importante è dove la nitrosazione catalizzata biologicamente introduce impurità di nitrosamine in distretti corporei come: intestino, vescica, cavità orale, sangue e altri tessuti periferici. La nitrosazione catalizzata produce una serie di metaboliti attivi: nitroso tioli, ferro nitrosili, nitrosamine.

Sono due le reazioni della ranitidina che portano alla formazione di nitrosodimetilamina (NDMA): il trasferimento di cloro, attraverso una sostituzione nucleofila, dalla monoclorammina alla ranitidina, e la sostituzione elettrofila sulla porzione amminica della ranitidina.

Le nitrosamine sono in grado di reagire con numerose macromolecole cellulari e con il DNA. Da questa interazione si formano prodotti di addizione (alchilazione) in vari siti specifici del DNA. Il sito e la relativa percentuale di alchilazione del DNA varia a seconda della molecola e del tipo di agente alchilante (nistrosammine, nitrosammidi, nitrosamidine).

Linee guida regolatorie.

Le agenzie regolatorie Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO), United States Food and Drug Administration (USFDA), e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), hanno stabilito il limite di esposizione giornaliera di 96ng/die per nitrosodimetilamina (NDMA) e acido nitrosometilaminobutirrico (NMBA), e di 25ng/die per nitrosodietilamina (NDEA). Il limite accettabile per NDMA e NMBA nei diversi farmaci ha un range di 0,3- 1,2 ppm (per valsartan 0,3 ppm). Per NDEA il range è tra 0,083 e 0,66 ppm tra i vari farmaci (per valsartan 0,083).

Le nitrosamine sono molecole polari, idrofiliche, neutre, con alta pressione di vapore, e un’altissima solubilità in acqua. Diversi studi si sono occupati delle tecniche di rimozione delle nitrosamine e in particolare della NDMA. La tecnica più efficace si è rivelata la fotolisi atmosferica tramite l’irradiazione di raggi UV. La tecnica più fruttuosa per eliminare le nitrosamine è l’osmosi inversa, con la quale anche il precursore delle nitrosamine (NDMA) può essere efficacemente eliminato.

Tecniche di separazione delle impurità di nitrosamine.

Nell’articolo sono descritti i diversi metodi di separazione delle nitrosamine: estrazione su fase solida (SPE), estrazione liquido-liquido (LLE), estrazione liquida diretta (DLE), distillazione, estrazione accelerata da solvente (ASE) o estrazione con acqua calda, estrazione con fluidi supercritici. Le più utilizzate sono l’estrazione su fase solida, l’estrazione liquido-liquido e la distillazione.

Conclusioni

Le nitrosamine sono impurità genotossiche e a causa della loro cancerogenicità, rappresentano una minaccia allarmante per tutti gli esseri viventi. Per alleviare questo problema globale, le agenzie regolatorie si sono impegnate nella determinazione quantitativa delle impurità di nitrosamine presenti negli alimenti e in vari intermedi nella sintesi organica. Tuttavia, esplorare tecniche e metodi innovativi per una stima precisa delle impurità di nitrosamine in vari prodotti farmaceutici è un compito impegnativo per ricercatori e industriali. Il problema principale è il loro basso peso molecolare e l’alta idrofilia.

Leggi l’articolo intero qui.

27 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Psicofarmacologia, Sicurezza dei Farmaci

La psicofarmacologia nella gestione dei pazienti con COVID-19

Con la rapida diffusione globale di “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”, gli ospedali sono stati inondati di pazienti affetti da infezione da COVID-19.

Il diffondersi della pandemia ha visto emergere tra le varie complicanze dei soggetti con COVID-19 anche quelle psichiatriche, cosicché gli psichiatri sono frequentemente chiamati in causa per la gestione delle condizioni di questi pazienti, trovandosi spesso ad affrontare scenari clinici impegnativi di molteplici comorbidità mediche e farmaci sconosciuti. L’unico farmaco approvato dalla agenzia regolatoria americana (Food and Drug Administration, FDA) per il trattamento del COVID-19 è il remdesivir, e altri farmaci off-label usati includono clorochina e idrossiclorochina, tocilizumab, lopinavir / ritonavir, favipiravir, terapia plasmatica di convalescenza, azitromicina, vitamina C, corticosteroidi, interferone, e colchicina.

Data la letteratura limitata in questo settore, è stata eseguita una revisione mirata, in cui sono state condotte ricerche di letteratura strutturata su PubMed per identificare articoli che descrivono l’impatto di COVID-19 su diversi sistemi di organi, gli effetti avversi neuropsichiatrici dei trattamenti e qualsiasi potenziale interazione farmacologica con psicotropi, con l’obiettivo di fornire una panoramica delle principali considerazioni sulla sicurezza rilevanti per i medici che prescrivono psicotropi a pazienti con COVID-19, sia in relazione alla malattia che ai trattamenti proposti.

Da tale ricerca è emerso che COVID-19 influisce su più organi, inclusi fegato, reni, polmoni e cuore, nonché sui sistemi immunitario ed ematologico. Il danno a questi organi o sistemi può portare a cambiamenti farmacocinetici che influenzano l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e / o l’escrezione di farmaci psicotropi, nonché una maggiore sensibilità a determinati effetti avversi psicotropi.

Inoltre, diversi trattamenti proposti per COVID-19 hanno effetti neuropsichiatrici e potenziali interazioni con psicotropi comunemente usati. Ciò può avere implicazioni sulla sicurezza per l’uso di psicotropi, che sono altamente metabolizzati dal sistema epatico del citocromo p450 e portano il loro potenziale di interazioni farmacologiche ed effetti avversi sugli organi terminali.

Pertanto, gli psichiatri dovrebbero familiarizzare con il meccanismo d’azione di questi trattamenti, gli effetti collaterali neuropsichiatrici e le possibili interazioni con gli psicotropi. Inoltre, poiché COVID-19 colpisce più sistemi d’organo, gli psichiatri dovranno essere consapevoli dei problemi di sicurezza inerenti alla prescrizione di psicotropi a questi pazienti.

Sebbene non ci siano controindicazioni assolute all’uso di psicotropi nei pazienti con COVID-19, gli psichiatri devono tenere conto dei potenziali effetti avversi, nonché della potenziale necessità di apportare modifiche ai regimi terapeutici esistenti o evitare di utilizzare determinati agenti psicotropi se sorgono tali problemi di sicurezza, e condurre un’analisi ponderata del rapporto rischio-beneficio come parte del loro processo decisionale clinico.

Altri compiti importanti per lo psichiatra che tratta un paziente con COVID-19 includono la revisione di tutti i farmaci, il monitoraggio degli effetti collaterali neuropsichiatrici di farmaci come l’idrossiclorochina o i corticosteroidi e la differenziazione tra sintomi psichiatrici primari rispetto a quelli secondari a COVID-19 o altri farmaci.

È interessante notare che diversi psicotropi, tra cui aloperidolo e acido valproico, sono stati recentemente nominati in un elenco di farmaci approvati dalla FDA con un potenziale di azione in vitro contro SARS-CoV-2.

La fluvoxamina è anche oggetto di studio per la sua capacità di ridurre la risposta infiammatoria durante la sepsi inibendo la produzione di citochine e la melatonina per le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Se saranno disponibili più dati, gli psichiatri potrebbero considerare l’utilizzo preferenziale di questi agenti se clinicamente appropriato.

L’articolo illustra nello specifico le possibili complicanze da COVID-19 a livello dei vari organi e apparati, e gli effetti neuropsichiatrici dei vari trattamenti proposti per contrastare l’infezione da SARS-CoV-2, nonchè gli agenti psicotropi su cui occorre prestare cautela nell’eventuale somministrazione in considerazione di tali effetti.

In conclusione, i medici dovrebbero essere consapevoli della necessità di aggiustare i dosaggi dei farmaci psicotropi quando presenti in terapia o di evitare l’uso di determinati farmaci in alcuni pazienti con COVID-19, e, d’altra parte, avere familiarità con gli effetti neuropsichiatrici dei farmaci usati per trattare questa malattia. Sono necessarie ulteriori ricerche per identificare strategie per gestire i problemi psichiatrici in questa popolazione.

Bibliografia

Melanie Bilbul, M.D., C.M., F.R.C.P.(C), Patricia Paparone, M.D., Anna M. Kim, M.D., Shruti Mutalik, M.D., Carrie L. Ernst, M.D., Psychopharmacology of COVID-19. Psychosomatics 2020 September/October, 61(5): 411–427. doi: 10.1016/j.psym.2020.05.006

20 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Sicurezza dei Farmaci

Utilizzo di nimesulide durante il primo trimestre di gravidanza e rischio di malformazioni congenite: uno studio di popolazione italiano.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-018-0735-8

Introduzione.

Nimesulide è l’antinfiammatorio non-steroideo più prescritto in Italia ed è al momento in commercio in circa 50 paesi nel mondo. L’associazione tra l’uso di nimesulide nella prima fase della gravidanza e il rischio di difetti alla nascita è stata oggetto di un’indagine che ha considerato un’ampia coorte di donne italiane in gravidanza.

Metodi.

I dati che sono stati raccolti provenivano dai database sanitari di utilizzazione dei farmaci in possesso della Regione Lombardia. In particolare, sono stati utilizzati i dati contenuti nei database regionali che includevano: (1) dati amministrativi-demografici, (2) schede di dimissione ospedaliera con i codici ICD-9 sulla diagnosi primaria, le malattie concomitanti e le procedure eseguite, (3) le prescrizioni di farmaci ai pazienti esterni all’ospedale che includevano la classificazione ATC per i farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale, (4) certificati di assistenza al parto che contenevano una dettagliata descrizione delle informazioni mediche riguardanti la gravidanza, la nascita e la presentazione del bambino al parto. È stato usato un codice identificativo unico per tutti i database: la connessione dei registri ha consentito di avere a disposizione un’ampia e non-predeterminata coorte di nascite e di poter così stabilire tratti rilevanti di madri e bambini.

È stata analizzata una coorte di 353,081 neonati nati in Lombardia tra il 2005 e il 2010. Sono stati presi in considerazione un’esposizione alla nimesulide durante il primo trimestre di gravidanza così come le malformazioni congenite rinvenute alla nascita e durante i primi 90 giorni dopo il parto (esiti). È stata quindi misurata l’associazione tra esposizione ed esito mediante il rapporto tra la prevalenza delle malformazioni congenite tra le utilizzatrici e le non utilizzatrici di nimesulide in gravidanza.

La stratificazione del punteggio di tendenza (propensity score) è stata usata per controllare le potenziali variabili di confondimento che includono le comorbidità mediche materne, i farmaci concomitanti e le caratteristiche sociodemografiche.

Risultati.

Non è stata trovata un’associazione tra l’uso della nimesulide e malformazioni congenite globalmente considerate, o il verificarsi di malformazioni circolatorie, respiratorie, muscolo-scheletriche, genitali, digestive, del sistema nervoso centrale, dell’occhio, dell’orecchio, della faccia e del collo. L’evidenza era debole e non significativa per le malformazioni congenite nel complesso (rapporto di prevalenza aggiustato 1.2, 95% CI 0.9–1.6).

Le 627 (0.18%) donne che ricevevano prescrizioni per nimesulide nel primo trimestre di gravidanza avevano un rischio 2.6 volte più elevato di avere un figlio con anomalie congenite del tratto urinario in paragone a coloro che non ricevevano il farmaco (rapporto di prevalenza aggiustato 2.6; 95% CI 1.2–5.7).

Conclusioni

Lo studio degli autori suggerisce che l’uso di nimesulide nel primo trimestre di gravidanza potrebbe essere associato ad un maggiore rischio di avere figli con anomalie congenite del tratto urinario.

Bibliografia

Cantarutti A, et al., Use of Nimesulide During Early Pregnancy and the Risk of Congenital Malformations: A Population-Based Study from Italy. Adv Ther. 2018 Jul;35(7):981-992. È possibile leggere l’abstract dello studio qui.

13 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Sicurezza dei Farmaci

Ipotensione ortostatica correlata ai farmaci: oltre i farmaci antipertensivi

L’ipotensione ortostatica (OH) è una anormale caduta della pressione arteriosa in posizione eretta, definita da un calo della pressione arteriosa sistolica ≥ 20 mmHg o da un valore assoluto della pressione arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg e / o da un calo della pressione arteriosa diastolica ≥ 10 mmHg entro 3 minuti in ortostatismo. L’OH è associata a un aumentato rischio di esiti avversi come sincope, cadute, deterioramento cognitivo e mortalità.

Numerosi farmaci cardiovascolari possono predisporre all’ ipotensione ortostatica, ed è stato dimostrato che la sospensione dei farmaci antipertensivi può ridurre la caduta della pressione arteriosa associata al cambiamento posturale. Tuttavia, i farmaci potenzialmente ipotensivi includono anche farmaci psicoattivi e oppioidi, che sono frequentemente prescritti negli anziani. I farmaci ipotensivi spesso si sovrappongono ad altri fattori di rischio come età avanzata, disfunzione autonomica neurogena e comorbidità, aumentando così il rischio di sintomi e complicanze. Nei pazienti con ipertensione ortostatica, la revisione della terapia farmacologica dovrebbe essere finalizzata a identificare tutti i farmaci che potenzialmente compromettono la pressione arteriosa ortostatica e rivalutare le loro indicazioni e benefici, al fine di valutare la sospensione o la riduzione della dose.

Recentemente è stata pubblicata una revisione narrativa sulla rivista Drugs & Aging, in cui è stata presentata una panoramica dei farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale che possono potenzialmente compromettere la risposta ortostatica della pressione arteriosa e fornisce suggerimenti pratici potenzialmente utili per guidare l’ottimizzazione della terapia medica nei pazienti con ipotensione ortostatica (OH). Inoltre, riassume le strategie disponibili per il trattamento farmacologico dell’OH in pazienti con sintomi persistenti nonostante gli interventi non farmacologici.

Tra i farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare, esaminati in questa revisione, troviamo:

-diuretici, considerati uno dei principali determinanti dell’ipotensione ortostatica correlata al farmaco e per i quali è riportata in diversi studi un’associazione significativa con questa reazione avversa;

-bloccanti dei recettori α, noto fattore di rischio per ipotensione ortostatica, che varia in base all’affinità delle singole molecole appartenenti a questa classe per i recettori α1B;

-nitrati;

-bloccanti dei recettori β, per i quali è dimostrato (in seguito all’analisi dei dati dell’Irish Longitudinal Study on Aging TILDA) un aumento del rischio di ipotensione ortostatica in monoterapia;

-clonidina, i cui effetti sulla pressione ortostatica sono finora poco studiati;

-calcio antagonisti, per i quali sono disponibili dati contrastanti riguardo all’ipotensione ortostatica, probabilmente a causa della eterogeneità delle molecole appartenenti a questa classe;

– inibitori ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina II, per i quali alcuni studi riportano un effetto protettivo.

L’articolo ha preso in considerazione i farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale predisponenti all’OH. Per gli antidepressivi, sono stati distinti gli effetti sull’ipotensione ortostatica dei triciclici, per i quali l’OH rappresenta l’effetto avverso cardiovascolare più comune; gli SSRI; i quali causano OH meno frequentemente rispetto ai TCA; gli SNRI e il trazodone, per il quale l’OH è maggiormente associata in pazienti con età avanzata o malattie cardiache.

Per le benzodiazepine, le prove sugli effetti emodinamici sono principalmente limitate ai contesti di terapia intensiva, riferendosi alla somministrazione endovenosa di BDZ nel contesto della sedazione o dell’anestesia. È stato dimostrato che le BDZ hanno un impatto significativo sulla risposta ortostatica della PA.

Tra gli altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale per cui è noto un aumento del rischio di OH sono stati esaminati: antipsicotici, oppioidi, antagonisti NMDA (memantina).

Trattamento farmacologico dell’ipotensione ortostatica.

Oltre a una revisione della terapia medica, la strategia di prima linea per la gestione dell’OH è rappresentata da interventi non farmacologici tra cui l’idratazione, l’evitamento di fattori precipitanti per la bassa pressione sanguigna, l’applicazione di calze compressive o leganti addominali e il condizionamento fisico.

Tra le terapie farmacologiche disponibili, la droxidopa e la midodrina hanno mostrato risultati positivi in studi clinici controllati randomizzati e rappresentano le uniche molecole approvate dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell’OH. Il fludrocortisone è comunemente prescritto a pazienti con OH neurogena, poiché è stato dimostrato che migliora la pressione arteriosa in ortostatismo e in clinostatismo.

Tra le opzioni di trattamento emergenti gli autori si soffermano su ocreotide, atomoxetina, desmopressina ed eritropoietina.

Visualizza l’articolo intero qui.