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4 Dicembre 2020 Articoli di letteratura, Sicurezza dei Farmaci

Cardiotossicità associata alla gemcitabina: revisione della letteratura e studio di farmacovigilanza

La gemcitabina è un analogo nucleosidico, ampiamente utilizzato da solo o in combinazione, per il trattamento di più tumori. La gemcitabina è generalmente preferita nei pazienti anziani o fragili a causa del profilo di tossicità inferiore rispetto ad altri farmaci antitumorali. Tuttavia, la gemcitabina può anche essere associata a reazioni avverse cardiovascolari (CV-ADR). Infatti, oltre alla mielosoppressione, sono emerse molte altre ADR da quando la gemcitabina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA), inclusa la microangiopatia trombotica, polmonite interstiziale e sindrome da perdita capillare (CLS).

Un articolo pubblicato recentemente su Pharmaceuticals, fornisce una revisione della letteratura e racconta uno studio di farmacovigilanza osservazionale, retrospettivo, effettuato attraverso Vigibase.

Revisione in letteratura

È stata effettuata una ricerca dei casi di cardiotossicità associati alla gemcitabina, pubblicati su MEDLINE fino al 30 maggio 2019.

Gli autori hanno individuato 23 casi di reazioni avverse cardiovascolari associate a gemcitabina. Di questi: 4 erano casi di infarto del miocardio, 10 casi di insufficienza cardiaca, 6 casi di aritmie sopraventricolari, 8 casi di disturbi associati al pericardio.

I pazienti avevano assunto gemcitabina per il trattamento di: cancro al pancreas (12 casi, 52%), cancro al polmone (5 casi, 22%), linfoma (5 casi, 22%).

La gemcitabina è stata sospesa definitivamente in 16/23 casi (70%) e in 7 è stata ripresa. La ricomparsa dei sintomi in seguito alla riassunzione del farmaco (rechallenge positivo) si è verificata in 4/7 casi (57%).

In questa revisione sono stati esaminati anche i trials clinici sulla gemcitabina. Di 106 studi (per un totale di 14015 pazienti coinvolti), in 17 (pazienti totali 2386) sono state segnalati 33 casi di reazioni avverse cardiovascolari. Da questi dati, sono stati stimati dei tassi di incidenza: 0,24% (33/14015) per tutti i pazienti che hanno ricevuto gemcitabina nei trials clinici e 1,38% (33/2386) per i pazienti che hanno partecipato agli studi nei quali sono state segnalate le ADR cardiovascolari.

Delle 33 reazioni cardiovascolari segnalate per gemcitabina, 27 erano gravi e hanno incluso: 8 casi di infarto del miocardio, 2 casi di versamento pericardico, 7 casi di insufficienza cardiaca e 1 caso di aritmia.

Studio di farmacovigilanza

Tramite VigiBase, il database globale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità dei rapporti sulla sicurezza dei singoli casi, sono state confrontate le segnalazioni di ADR cardiovascolari associate alla gemcitabina rispetto alla totalità delle segnalazioni presenti nell’intero database fino al 1 aprile 2019.

Questo studio ha permesso di caratterizzare meglio le reazioni avverse cardiovascolari associate a gemcitabina, in particolare le caratteristiche cliniche tra cui il tempo di insorgenza e la gravità di circa 1000 segnalazioni.

Al 1 aprile 2019 il numero totale di ADR in VigiBase era 18.908.940, mentre quelle da gemcitabina erano 46.898.

La gemcitabina è stata associata a segnalazioni più elevate di ischemia miocardica (IM, n: 119), malattie pericardiche (n: 164), aritmie sopraventricolari (SVA, n: 308) e insufficienza cardiaca (HF, n: 484) rispetto alla totalità delle segnalazioni presenti nell’intero database con IC 025 compreso tra 0,40 e 2,81.

Le ADR cardiovascolari segnalate sono state associate a morte fino al 17% dei casi.

Il trattamento con gemcitabina è significativamente associato a reazioni avverse cardiovascolari potenzialmente letali, inclusi infarto del miocardio, malattie pericardiche, aritmie sopraventricolari, e insufficienza cardiaca. Questi eventi devono essere considerati nella cura del paziente e nella progettazione degli studi clinici.

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27 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Impurità di nitrosamina in sartani, ranitidina, nizatidina e metformina: aggiornamenti normativi e metodologie analitiche per il rilevamento

Recentemente sono state rilevate impurità di nitrosamina in vari prodotti farmaceutici. Vari sartani, ranitidina, nizatidina e metformina sono stati ritirati dai mercati a causa dell’alto livello di impurità della nitrosamina. Una revisione pubblicata su Critical Reviews in Analytical Chemistry fornisce una breve panoramica sulle impurità nitrosamina: i metodi di rilevamento in dettaglio, il meccanismo d’azione, le tecniche di preparazione del campione e i limiti normativi.

Per essere commercializzati, i principi attivi farmaceutici devono contenere meno dello 0,05% di impurità. Le impurità di nitrosamine si possono trovare in tracce in numerosi prodotti finiti, anche nei prodotti alimentari. Diverse autorità regolatorie, come Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO), United States Food and Drug Administration (USFDA), e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) monitorano le impurità più comuni e ne fissano il limite massimo, basandosi sui livelli di tossicità.

Recentemente, diverse Agenzie regolatorie in tutto il mondo hanno confermato la presenza di impurità di nitrosamina (come la nitroso dimetilamina NDMA) in alcuni farmaci a base di ranitidina, metformina, nizatidina. Inoltre, è emerso che la maggior parte delle nitrosamine sono tossiche e cancerogene e si trovano naturalmente nel cibo, nell’acqua potabile e nel fumo.

È stata rilevata la presenza di impurità sopra i livelli consentiti in diversi prodotti finiti. La nitrosodimetilamina (NDMA) e la nitrosodietilamina (NDEA) si trovano in diversi farmaci a base di sartani, ranitidina, metformina, nizatidina.

Metodi analitici per identificare e quantificare le impurità di nitrosamine.

Per separare proteine/farmaci dalle impurità, la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) può essere una tecnica efficace e versatile, basata sulla separazione dei soluti in due fasi.

Altre tecniche per l’identificazione e la quantificazione delle nitrosamine sono: la cromatografia liquida associata alla spettrometria di massa LC/MS, che separa le componenti da una miscela complessa e le quantifica con lo spettrometro di massa; e la gascromatografia associata alla spettrometria di massa GC/MS.

Meccanismo di formazione delle nitrosamine nella ranitidina e meccanismo di azione delle nitrosamine.

L’origine delle nitrosamine può essere esogena o/e endogena. La via endogena è la predominante. Le nitrosamine si possono formare in diversi organi umani: nello stomaco, con la nitrosazione favorita dal pH acido, nel fegato e nelle urine. Un altro percorso importante è dove la nitrosazione catalizzata biologicamente introduce impurità di nitrosamine in distretti corporei come: intestino, vescica, cavità orale, sangue e altri tessuti periferici. La nitrosazione catalizzata produce una serie di metaboliti attivi: nitroso tioli, ferro nitrosili, nitrosamine.

Sono due le reazioni della ranitidina che portano alla formazione di nitrosodimetilamina (NDMA): il trasferimento di cloro, attraverso una sostituzione nucleofila, dalla monoclorammina alla ranitidina, e la sostituzione elettrofila sulla porzione amminica della ranitidina.

Le nitrosamine sono in grado di reagire con numerose macromolecole cellulari e con il DNA. Da questa interazione si formano prodotti di addizione (alchilazione) in vari siti specifici del DNA. Il sito e la relativa percentuale di alchilazione del DNA varia a seconda della molecola e del tipo di agente alchilante (nistrosammine, nitrosammidi, nitrosamidine).

Linee guida regolatorie.

Le agenzie regolatorie Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO), United States Food and Drug Administration (USFDA), e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), hanno stabilito il limite di esposizione giornaliera di 96ng/die per nitrosodimetilamina (NDMA) e acido nitrosometilaminobutirrico (NMBA), e di 25ng/die per nitrosodietilamina (NDEA). Il limite accettabile per NDMA e NMBA nei diversi farmaci ha un range di 0,3- 1,2 ppm (per valsartan 0,3 ppm). Per NDEA il range è tra 0,083 e 0,66 ppm tra i vari farmaci (per valsartan 0,083).

Le nitrosamine sono molecole polari, idrofiliche, neutre, con alta pressione di vapore, e un’altissima solubilità in acqua. Diversi studi si sono occupati delle tecniche di rimozione delle nitrosamine e in particolare della NDMA. La tecnica più efficace si è rivelata la fotolisi atmosferica tramite l’irradiazione di raggi UV. La tecnica più fruttuosa per eliminare le nitrosamine è l’osmosi inversa, con la quale anche il precursore delle nitrosamine (NDMA) può essere efficacemente eliminato.

Tecniche di separazione delle impurità di nitrosamine.

Nell’articolo sono descritti i diversi metodi di separazione delle nitrosamine: estrazione su fase solida (SPE), estrazione liquido-liquido (LLE), estrazione liquida diretta (DLE), distillazione, estrazione accelerata da solvente (ASE) o estrazione con acqua calda, estrazione con fluidi supercritici. Le più utilizzate sono l’estrazione su fase solida, l’estrazione liquido-liquido e la distillazione.

Conclusioni

Le nitrosamine sono impurità genotossiche e a causa della loro cancerogenicità, rappresentano una minaccia allarmante per tutti gli esseri viventi. Per alleviare questo problema globale, le agenzie regolatorie si sono impegnate nella determinazione quantitativa delle impurità di nitrosamine presenti negli alimenti e in vari intermedi nella sintesi organica. Tuttavia, esplorare tecniche e metodi innovativi per una stima precisa delle impurità di nitrosamine in vari prodotti farmaceutici è un compito impegnativo per ricercatori e industriali. Il problema principale è il loro basso peso molecolare e l’alta idrofilia.

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27 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Psicofarmacologia, Sicurezza dei Farmaci

La psicofarmacologia nella gestione dei pazienti con COVID-19

Con la rapida diffusione globale di “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”, gli ospedali sono stati inondati di pazienti affetti da infezione da COVID-19.

Il diffondersi della pandemia ha visto emergere tra le varie complicanze dei soggetti con COVID-19 anche quelle psichiatriche, cosicché gli psichiatri sono frequentemente chiamati in causa per la gestione delle condizioni di questi pazienti, trovandosi spesso ad affrontare scenari clinici impegnativi di molteplici comorbidità mediche e farmaci sconosciuti. L’unico farmaco approvato dalla agenzia regolatoria americana (Food and Drug Administration, FDA) per il trattamento del COVID-19 è il remdesivir, e altri farmaci off-label usati includono clorochina e idrossiclorochina, tocilizumab, lopinavir / ritonavir, favipiravir, terapia plasmatica di convalescenza, azitromicina, vitamina C, corticosteroidi, interferone, e colchicina.

Data la letteratura limitata in questo settore, è stata eseguita una revisione mirata, in cui sono state condotte ricerche di letteratura strutturata su PubMed per identificare articoli che descrivono l’impatto di COVID-19 su diversi sistemi di organi, gli effetti avversi neuropsichiatrici dei trattamenti e qualsiasi potenziale interazione farmacologica con psicotropi, con l’obiettivo di fornire una panoramica delle principali considerazioni sulla sicurezza rilevanti per i medici che prescrivono psicotropi a pazienti con COVID-19, sia in relazione alla malattia che ai trattamenti proposti.

Da tale ricerca è emerso che COVID-19 influisce su più organi, inclusi fegato, reni, polmoni e cuore, nonché sui sistemi immunitario ed ematologico. Il danno a questi organi o sistemi può portare a cambiamenti farmacocinetici che influenzano l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e / o l’escrezione di farmaci psicotropi, nonché una maggiore sensibilità a determinati effetti avversi psicotropi.

Inoltre, diversi trattamenti proposti per COVID-19 hanno effetti neuropsichiatrici e potenziali interazioni con psicotropi comunemente usati. Ciò può avere implicazioni sulla sicurezza per l’uso di psicotropi, che sono altamente metabolizzati dal sistema epatico del citocromo p450 e portano il loro potenziale di interazioni farmacologiche ed effetti avversi sugli organi terminali.

Pertanto, gli psichiatri dovrebbero familiarizzare con il meccanismo d’azione di questi trattamenti, gli effetti collaterali neuropsichiatrici e le possibili interazioni con gli psicotropi. Inoltre, poiché COVID-19 colpisce più sistemi d’organo, gli psichiatri dovranno essere consapevoli dei problemi di sicurezza inerenti alla prescrizione di psicotropi a questi pazienti.

Sebbene non ci siano controindicazioni assolute all’uso di psicotropi nei pazienti con COVID-19, gli psichiatri devono tenere conto dei potenziali effetti avversi, nonché della potenziale necessità di apportare modifiche ai regimi terapeutici esistenti o evitare di utilizzare determinati agenti psicotropi se sorgono tali problemi di sicurezza, e condurre un’analisi ponderata del rapporto rischio-beneficio come parte del loro processo decisionale clinico.

Altri compiti importanti per lo psichiatra che tratta un paziente con COVID-19 includono la revisione di tutti i farmaci, il monitoraggio degli effetti collaterali neuropsichiatrici di farmaci come l’idrossiclorochina o i corticosteroidi e la differenziazione tra sintomi psichiatrici primari rispetto a quelli secondari a COVID-19 o altri farmaci.

È interessante notare che diversi psicotropi, tra cui aloperidolo e acido valproico, sono stati recentemente nominati in un elenco di farmaci approvati dalla FDA con un potenziale di azione in vitro contro SARS-CoV-2.

La fluvoxamina è anche oggetto di studio per la sua capacità di ridurre la risposta infiammatoria durante la sepsi inibendo la produzione di citochine e la melatonina per le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Se saranno disponibili più dati, gli psichiatri potrebbero considerare l’utilizzo preferenziale di questi agenti se clinicamente appropriato.

L’articolo illustra nello specifico le possibili complicanze da COVID-19 a livello dei vari organi e apparati, e gli effetti neuropsichiatrici dei vari trattamenti proposti per contrastare l’infezione da SARS-CoV-2, nonchè gli agenti psicotropi su cui occorre prestare cautela nell’eventuale somministrazione in considerazione di tali effetti.

In conclusione, i medici dovrebbero essere consapevoli della necessità di aggiustare i dosaggi dei farmaci psicotropi quando presenti in terapia o di evitare l’uso di determinati farmaci in alcuni pazienti con COVID-19, e, d’altra parte, avere familiarità con gli effetti neuropsichiatrici dei farmaci usati per trattare questa malattia. Sono necessarie ulteriori ricerche per identificare strategie per gestire i problemi psichiatrici in questa popolazione.

Bibliografia

Melanie Bilbul, M.D., C.M., F.R.C.P.(C), Patricia Paparone, M.D., Anna M. Kim, M.D., Shruti Mutalik, M.D., Carrie L. Ernst, M.D., Psychopharmacology of COVID-19. Psychosomatics 2020 September/October, 61(5): 411–427. doi: 10.1016/j.psym.2020.05.006

20 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Sicurezza dei Farmaci

Utilizzo di nimesulide durante il primo trimestre di gravidanza e rischio di malformazioni congenite: uno studio di popolazione italiano.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-018-0735-8

Introduzione.

Nimesulide è l’antinfiammatorio non-steroideo più prescritto in Italia ed è al momento in commercio in circa 50 paesi nel mondo. L’associazione tra l’uso di nimesulide nella prima fase della gravidanza e il rischio di difetti alla nascita è stata oggetto di un’indagine che ha considerato un’ampia coorte di donne italiane in gravidanza.

Metodi.

I dati che sono stati raccolti provenivano dai database sanitari di utilizzazione dei farmaci in possesso della Regione Lombardia. In particolare, sono stati utilizzati i dati contenuti nei database regionali che includevano: (1) dati amministrativi-demografici, (2) schede di dimissione ospedaliera con i codici ICD-9 sulla diagnosi primaria, le malattie concomitanti e le procedure eseguite, (3) le prescrizioni di farmaci ai pazienti esterni all’ospedale che includevano la classificazione ATC per i farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale, (4) certificati di assistenza al parto che contenevano una dettagliata descrizione delle informazioni mediche riguardanti la gravidanza, la nascita e la presentazione del bambino al parto. È stato usato un codice identificativo unico per tutti i database: la connessione dei registri ha consentito di avere a disposizione un’ampia e non-predeterminata coorte di nascite e di poter così stabilire tratti rilevanti di madri e bambini.

È stata analizzata una coorte di 353,081 neonati nati in Lombardia tra il 2005 e il 2010. Sono stati presi in considerazione un’esposizione alla nimesulide durante il primo trimestre di gravidanza così come le malformazioni congenite rinvenute alla nascita e durante i primi 90 giorni dopo il parto (esiti). È stata quindi misurata l’associazione tra esposizione ed esito mediante il rapporto tra la prevalenza delle malformazioni congenite tra le utilizzatrici e le non utilizzatrici di nimesulide in gravidanza.

La stratificazione del punteggio di tendenza (propensity score) è stata usata per controllare le potenziali variabili di confondimento che includono le comorbidità mediche materne, i farmaci concomitanti e le caratteristiche sociodemografiche.

Risultati.

Non è stata trovata un’associazione tra l’uso della nimesulide e malformazioni congenite globalmente considerate, o il verificarsi di malformazioni circolatorie, respiratorie, muscolo-scheletriche, genitali, digestive, del sistema nervoso centrale, dell’occhio, dell’orecchio, della faccia e del collo. L’evidenza era debole e non significativa per le malformazioni congenite nel complesso (rapporto di prevalenza aggiustato 1.2, 95% CI 0.9–1.6).

Le 627 (0.18%) donne che ricevevano prescrizioni per nimesulide nel primo trimestre di gravidanza avevano un rischio 2.6 volte più elevato di avere un figlio con anomalie congenite del tratto urinario in paragone a coloro che non ricevevano il farmaco (rapporto di prevalenza aggiustato 2.6; 95% CI 1.2–5.7).

Conclusioni

Lo studio degli autori suggerisce che l’uso di nimesulide nel primo trimestre di gravidanza potrebbe essere associato ad un maggiore rischio di avere figli con anomalie congenite del tratto urinario.

Bibliografia

Cantarutti A, et al., Use of Nimesulide During Early Pregnancy and the Risk of Congenital Malformations: A Population-Based Study from Italy. Adv Ther. 2018 Jul;35(7):981-992. È possibile leggere l’abstract dello studio qui.

13 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Sicurezza dei Farmaci

Ipotensione ortostatica correlata ai farmaci: oltre i farmaci antipertensivi

L’ipotensione ortostatica (OH) è una anormale caduta della pressione arteriosa in posizione eretta, definita da un calo della pressione arteriosa sistolica ≥ 20 mmHg o da un valore assoluto della pressione arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg e / o da un calo della pressione arteriosa diastolica ≥ 10 mmHg entro 3 minuti in ortostatismo. L’OH è associata a un aumentato rischio di esiti avversi come sincope, cadute, deterioramento cognitivo e mortalità.

Numerosi farmaci cardiovascolari possono predisporre all’ ipotensione ortostatica, ed è stato dimostrato che la sospensione dei farmaci antipertensivi può ridurre la caduta della pressione arteriosa associata al cambiamento posturale. Tuttavia, i farmaci potenzialmente ipotensivi includono anche farmaci psicoattivi e oppioidi, che sono frequentemente prescritti negli anziani. I farmaci ipotensivi spesso si sovrappongono ad altri fattori di rischio come età avanzata, disfunzione autonomica neurogena e comorbidità, aumentando così il rischio di sintomi e complicanze. Nei pazienti con ipertensione ortostatica, la revisione della terapia farmacologica dovrebbe essere finalizzata a identificare tutti i farmaci che potenzialmente compromettono la pressione arteriosa ortostatica e rivalutare le loro indicazioni e benefici, al fine di valutare la sospensione o la riduzione della dose.

Recentemente è stata pubblicata una revisione narrativa sulla rivista Drugs & Aging, in cui è stata presentata una panoramica dei farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale che possono potenzialmente compromettere la risposta ortostatica della pressione arteriosa e fornisce suggerimenti pratici potenzialmente utili per guidare l’ottimizzazione della terapia medica nei pazienti con ipotensione ortostatica (OH). Inoltre, riassume le strategie disponibili per il trattamento farmacologico dell’OH in pazienti con sintomi persistenti nonostante gli interventi non farmacologici.

Tra i farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare, esaminati in questa revisione, troviamo:

-diuretici, considerati uno dei principali determinanti dell’ipotensione ortostatica correlata al farmaco e per i quali è riportata in diversi studi un’associazione significativa con questa reazione avversa;

-bloccanti dei recettori α, noto fattore di rischio per ipotensione ortostatica, che varia in base all’affinità delle singole molecole appartenenti a questa classe per i recettori α1B;

-nitrati;

-bloccanti dei recettori β, per i quali è dimostrato (in seguito all’analisi dei dati dell’Irish Longitudinal Study on Aging TILDA) un aumento del rischio di ipotensione ortostatica in monoterapia;

-clonidina, i cui effetti sulla pressione ortostatica sono finora poco studiati;

-calcio antagonisti, per i quali sono disponibili dati contrastanti riguardo all’ipotensione ortostatica, probabilmente a causa della eterogeneità delle molecole appartenenti a questa classe;

– inibitori ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina II, per i quali alcuni studi riportano un effetto protettivo.

L’articolo ha preso in considerazione i farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale predisponenti all’OH. Per gli antidepressivi, sono stati distinti gli effetti sull’ipotensione ortostatica dei triciclici, per i quali l’OH rappresenta l’effetto avverso cardiovascolare più comune; gli SSRI; i quali causano OH meno frequentemente rispetto ai TCA; gli SNRI e il trazodone, per il quale l’OH è maggiormente associata in pazienti con età avanzata o malattie cardiache.

Per le benzodiazepine, le prove sugli effetti emodinamici sono principalmente limitate ai contesti di terapia intensiva, riferendosi alla somministrazione endovenosa di BDZ nel contesto della sedazione o dell’anestesia. È stato dimostrato che le BDZ hanno un impatto significativo sulla risposta ortostatica della PA.

Tra gli altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale per cui è noto un aumento del rischio di OH sono stati esaminati: antipsicotici, oppioidi, antagonisti NMDA (memantina).

Trattamento farmacologico dell’ipotensione ortostatica.

Oltre a una revisione della terapia medica, la strategia di prima linea per la gestione dell’OH è rappresentata da interventi non farmacologici tra cui l’idratazione, l’evitamento di fattori precipitanti per la bassa pressione sanguigna, l’applicazione di calze compressive o leganti addominali e il condizionamento fisico.

Tra le terapie farmacologiche disponibili, la droxidopa e la midodrina hanno mostrato risultati positivi in studi clinici controllati randomizzati e rappresentano le uniche molecole approvate dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell’OH. Il fludrocortisone è comunemente prescritto a pazienti con OH neurogena, poiché è stato dimostrato che migliora la pressione arteriosa in ortostatismo e in clinostatismo.

Tra le opzioni di trattamento emergenti gli autori si soffermano su ocreotide, atomoxetina, desmopressina ed eritropoietina.

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11 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Attualità, Psicofarmacologia

Monitoraggio terapeutico di bambini e adolescenti trattati con aripiprazolo

L’aripiprazolo, un antipsicotico di terza generazione che agisce come agonista parziale dei recettori dopaminergici D2 e 5-idrossitriptamina (5-HT) 1A, è approvato in Europa per il trattamento di pazienti con schizofrenia di età superiore ai 15 anni, così come per episodi maniacali negli adolescenti di età superiore ai 13 anni. Nella pratica clinica quotidiana, l’aripiprazolo è anche usato in pazienti con vari altri disturbi psichiatrici come disturbi da tic e sindrome di Tourette, disturbi dello spettro autistico e disturbi dirompenti con spiccato fenotipo comportamentale impulsivo.

Sebbene l’aripiprazolo sia uno degli antipsicotici più utilizzati, la conoscenza delle concentrazioni sieriche nei bambini e negli adolescenti è scarsa e non sono stati ancora stabiliti intervalli terapeutici specifici per età. A causa di queste incertezze, il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) è fortemente consigliato per il trattamento di bambini e adolescenti con farmaci psicotropi come l’aripiprazolo

A tal fine sono stati analizzati i dati di un servizio di monitoraggio di farmaci terapeutici di routine per valutare la relazione tra dose e concentrazione sierica di aripiprazolo in bambini e adolescenti, nonché le caratteristiche dei pazienti che possono influenzarla. Lo studio mirava anche a valutare se l’intervallo terapeutico di riferimento definito per gli adulti con schizofrenia (100–350 ng / ml) fosse valido e applicabile per bambini e adolescenti. Tutti i pazienti che avevano una valutazione TDM durante il trattamento farmacologico con aripiprazolo sono stati inclusi indipendentemente dalla diagnosi o dall’impostazione del trattamento (pazienti ricoverati, ambulatoriali, in unità diurna). I pazienti sono stati esclusi dallo studio se le condizioni allo stato stazionario per il prelievo di sangue non erano soddisfatte, mancavano dati rilevanti (ad es. dosaggio di aripiprazolo, informazioni rilevanti sul paziente) o se sono stati rilevati o non è stato possibile escludere problemi di compliance. Sono stati valutati i dati di 130 pazienti (di età compresa tra 7 e 19 anni) trattati con aripiprazolo per indicazioni diverse a dosi di 2-30 mg / die. Le caratteristiche del paziente, le dosi, le concentrazioni sieriche e il risultato terapeutico sono stati valutati mediante misure standardizzate.

È stata trovata una correlazione media positiva tra la dose giornaliera corretta in base al peso corporeo e la concentrazione di aripiprazolo, con un’elevata variabilità interindividuale nei livelli sierici. Le analisi di regressione lineare hanno rivelato che i livelli sierici di aripiprazolo influenzati in modo significativo dal sesso, con concentrazioni sostanzialmente maggiori nelle ragazze rispetto ai ragazzi (244,9 contro 173,4 mg / l). Le concentrazioni sieriche del presente campione pediatrico sono state quindi confrontate con il livello di riferimento per gli adulti. Circa il 70% di tutte le concentrazioni sieriche misurate rientrava nell’intervallo terapeutico raccomandato per gli adulti. Infine, calcolando un intervallo di riferimento terapeutico preliminare di aripiprazolo per bambini e adolescenti, i nostri dati suggeriscono una concentrazione terapeutica simile a quella stabilita per i pazienti adulti con schizofrenia.

Le reazioni avverse erano molto comuni e sono state osservate in quasi un paziente su due (48,8%). Tuttavia, la maggior parte delle ADR (55,9%) è stata classificata come “lieve” e solo il 3,4% come “grave”.

Sedazione e sonnolenza sono state le reazioni avverse segnalate più frequentemente osservate nel 25,4% dei pazienti e costituivano il 40,7% di tutti i sintomi di ADR segnalati. Altre ADR come l’aumento di peso sono state documentate nel 17,3%, seguite da una sensazione interiore di tensione e agitazione nel 13,6% e sintomi extrapiramidali nel 7,7% dei pazienti affetti da ADR. L’ipersalivazione è stata segnalata nel 6,2%, problemi di adattamento nel 4,9%, disturbi gastrointestinali nel 2,5%, disturbi cardiovascolari e dermatologici nell’1,2% dei pazienti affetti. Nel gruppo di pazienti con ADR, il 55,9% delle ADR è stato classificato come “lieve”, il 40,7% come “moderato” e il 3,4% come “grave”.

In conclusione, considerando i parametri farmacocinetici individuali, il TDM fornisce uno strumento di farmacovigilanza efficace nella popolazione pediatrica. Se confermati in campioni più grandi e disegni di studio più controllati, questi dati possono contribuire alla definizione di un intervallo terapeutico delle concentrazioni di aripiprazolo nei bambini e negli adolescenti.

Bibliografia

Karin Egberts, Su‑Yin Reuter‑Dang, Stefanie Fekete, Christine Kulpok, Claudia Mehler‑Wex, Christoph Wewetzer, Andreas Karwautz, Michaela Mitterer, Kristian Holtkamp, Isabel Boege
Rainer Burger, Marcel Romanos, Manfred Gerlach, Regina Taurines, Therapeutic drug monitoring of children and adolescents treate with aripiprazole: observational results from routine patient care. Journal of Neural Transmission, 2020 Sep 30. doi: 10.1007/s00702-020-02253-4

6 Novembre 2020 Articoli di letteratura, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Ototossicità come reazione avversa a farmaci: un’analisi del segnale basata sui dati italiani.

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Introduzione.

Il panorama dell’ototossicità indotta da farmaci si è ampliato negli ultimi decenni. In più, i dati di sorveglianza post-marketing sono necessari per ottenere un più ampio sguardo sulle reazioni avverse di ototossicità. Lo scopo di questo studio era di condurre un’analisi delle segnalazioni di reazione avverse a farmaco (ADR) provenienti dal sistema italiano di segnalazione spontanea descrivendo l’ototossicità farmaco-indotta.

Metodi.

Come misura di disproporzionalità è stato calcolato il reporting odds ratios (RORs) e il rispettivo intervallo di confidenza al 95% (CI) con una metodologia caso/non caso. I casi erano tutte le schede di segnalazione di sospette ADR che riguardavano l’ototossicità farmaco-indotta raccolte nella rete di sorveglianza spontanea italiana tra il 2001 e il 2017. I non-casi includevano tutte le altre ADR segnalate nello stesso periodo.

Risultati.

Su un totale di 325,980 segnalazioni, 652 includevano almeno un’ADR di ototossicità, confrontate con 325,328 non-casi. ROR statisticamente significativi sono stati trovati per farmaci dell’apparato cardiovascolare, urologici, teriparatide, amikacina, prulifloxacina, rifampicina, isoniazide, cisplatino, antagonisti ormonali, tacrolimus, pomalidomide, tramadolo, e antidepressivi.

ROR significativi in relazioni al tinnito sono stati osservati per doxazosina (ROR 5.55, 95% CI 2.06–14.93), bisoprololo (4.28, 1.59–11.53), nebivololo (8.06, 3.32–19.56), ramipril (3.96, 2.17–7.23), irbesartan (19.60, 9.19–41.80), betametasone (4.01, 1.28–12.52), moxifloxacina (4.56, 1.71–12.34), etambutolo (12.25, 3.89–38.57), efavirenz (16.82, 5.34–52.96), sofosbuvir/ledipasvir (5.95, 1.90–18.61), etoposide (7.09, 2.63–19.12), abatacept (6.51, 2.42–17.53), indometacina (6.30, 2.02–19.72), etoricoxib (5.00, 2.23–11.23), tapentadolo (4.37, 1.09–17.62), e combinazioni di timololo (23.29, 9.53–56.95).

In aggiunta, ROR significative per l’ipoacusia riguardavano claritromicina (3.95, 1.86–8.40), azitromicina (10.23, 5.03–20.79), vancomicina (6.72, 2.14–21.11), methotrexate (3.13, 1.00–9.81), pemetrexed (4.38, 1.40–13.76), vincristina (5.93, 1.88–18.70), vinorelbina (21.60, 8.83–52.82), paclitaxel (2.34, 1.03–5.30), rituximab (3.20, 1.19–8.63), interferon alfa-2b (17.44, 8.56–35.53), talidomide (16.92, 6.92–41.38), e deferasirox (41.06, 20.07–84.01).

Conclusioni.

Questo studio è ampiamente concordante con i dati presenti in letteratura. Nonostante ciò, sono stati rinvenuti farmaci che non erano noti per essere ototossici, in particolare propafenone, antitubercolari, antagonisti ormonali, teriparatide, tramadolo e pomalidomide. Inoltre, l’ipoacusia in seguito all’uso di vinorelbine, methotrexate, e pemetrexed era inaspettata. Allo stesso modo il tinnito correlato con etoposide, nebivololo, betametasone, abatacept, sofosbuvir/ledipasvir, e tapentadolo, ma tali associazioni richiedono ulteriori analisi per definirne meglio il rischio a causa della scarsità dei dati.

Infine, i medici dovrebbero essere maggiormente consapevoli della significatività clinica dell’ototossicità e della necessità del loro contributo per la segnalazione spontanea.

Bibliografia.

Barbieri MA et al., Ototoxic Adverse Drug Reactions: A Disproportionality Analysis Using the Italian Spontaneous Reporting Database. Frontiers in Pharmacology, 10, 2019; 1161. E’ possibile leggere liberamente l’articolo qui.

29 Ottobre 2020 Articoli di letteratura, Attualità, Sicurezza dei Farmaci

Approccio diagnostico alle reazioni da ipersensibilità a mezzi di contrasto iodato: esperienza di un centro italiano.

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Le reazioni avverse ai mezzi di contrasto iodato sono un problema medico rilevante, sia per i numeri dei pazienti che le sperimentano, sia per la potenziale morbosità di tali gravi eventi. Inoltre, esse rappresentano un costo per i sistemi sanitari.

I pazienti con anamnesi positiva per reazioni allergiche sono correntemente sottoposti a una premedicazione con farmaci antistaminici e corticosteroidi, tuttavia le evidenze riguardo alla loro efficacia sono carenti. C’è poi la possibilità che il rischio venga sottostimato nei pazienti sottoposti a premedicazione.

Lo studio che viene qui presentato è basato sull’esperienza di un singolo centro allergologico italiano, a Firenze, il quale ha valutato in modo consecutivo 98 pazienti tra il 2015 e il 2018. I dati dei pazienti sono stati revisionati retrospettivamente. Essi sono stati sottoposti ad una valutazione allergologica complessiva che comprendeva test cutanei e test di provocazione con il farmaco (drug provocation tests – DPT), che riguardavano mezzi di contrasto iodato.

Nella popolazione considerata il test cutaneo è risultato essere positivo in 10 pazienti, di cui 7 hanno manifestato una reazione di ipersensibilità immediata (IHR) e 3 una reazione di ipersensibilità ritardata (DHR). La scelta del mezzo di contrasto iodato per il test di provocazione col farmaco è stata fatta sulla base dei risultatati del test cutaneo. Dopo aver avuto un risultato negativo al primo test DPT, 7 pazienti hanno accettato di essere sottoposti a un secondo DPT con un differente mezzo di contrasto: la reazione nella maggior parte dei casi risultava in un test di ipersensibilità ritardata. Tutti questi pazienti eccetto uno, hanno tollerato il DPT con un secondo differente mezzo di contrasto. Complessivamente il protocollo allergologico è stato completato da 94 pazienti (95.9%).

Il test DPT è stato assunto come gold standard. I test cutanei hanno mostrato un valore predittivo negativo molto alto (NPV) in paragone ai test di provocazione DPT, applicati in pazienti che avevano sperimentato una precedente reazione avversa immediata. Inoltre il valore predittivo negativo per i pazienti che avevano avuto in precedenza una reazione avversa ritardata era più basso. (NVP, 96.2% in IHR vs 58.8% in DHR , rispettivamente; p < 0.0001, test di Fisher).

Infine, 90 pazienti sono stati contattati telefonicamente per sapere se essi fossero stati esposti nuovamente a mezzi di contrasto per procedure radiologiche. 39 pazienti sono stati riesposti, senza alcuna premedicazione in 13 casi, 12 dei quali avevano tollerato il mezzo di contrasto iodato e uno ha avuto nuovamente una reazione nonostante un test DPT negativo per lo stesso mezzo di contrasto. Complessivamente, il valore predittivo negativo di questo protocollo era elevato (92.3%) per i pazienti che erano sottoposti a DPT e successivamente esposti allo stesso mezzo di contrasto in un constesto di vita reale.

E’ auspicabile una collaborazione tra tutti i sanitari implicati in tali procedure e in particolare un accurato check-up allergologico per assicurare al massimo la sicurezza di tali pazienti e prevenire reazioni avverse evitabili.

Bibliografia.

Meucci E, Radice A, Fassio F, Sibilio M, Iorno MLC, Testi S, Severino M, Macchia D. Diagnostic approach to hypersensitivity reactions to iodinated contrast media: a single-center experience on 98 patients. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2020 Sep;52(5):220-229. Leggi l’articolo completo qui.

23 Ottobre 2020 Articoli di letteratura, Attualità, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Efficacia e sicurezza di glecaprevir / pibrentasvir per il trattamento di pazienti con infezione cronica da HCV: una meta-analisi.

Glecaprevir / pibrentasvir è un regime farmacologico antivirale pangenotipico ad azione diretta (DAA), recentemente approvato per il trattamento di adulti con infezione da genotipi 1–6 di HCV. Negli studi clinici multinazionali di fase II e III, il trattamento con glecaprevir / pibrentasvir ha prodotto tassi elevati di risposta virologica sostenuta al post-trattamento alla settimana 12 (SVR12) ed è stato ben tollerato e con un profilo di sicurezza favorevole in un’ampia gamma di pazienti con infezione cronica da HCV. È importante, tuttavia, valutare i trattamenti per il virus dell’epatite C (HCV) nel mondo reale, poiché le popolazioni di pazienti tendono ad essere più diversificate e potenzialmente meno aderenti al trattamento rispetto a quelle negli studi clinici.

Per molti regimi DAA, è già stata confermata un’efficacia simile in contesti reali a quella osservata negli studi clinici. Tuttavia, poiché glecaprevir / pibrentasvir è stato approvato per il trattamento di pazienti con HCV cronico nell’ultima parte del 2017, i dati pubblicati sul suo utilizzo nella pratica clinica sono attualmente limitati a un piccolo numero di coorti del mondo reale. Inoltre, attualmente mancano analisi di contesti distinti e un’analisi più ampia che combini contesti e paesi diversi.

Per risolvere questo problema, è stata intrapresa una revisione sistematica e una meta-analisi dei dati disponibili nel mondo reale che riportano l’efficacia e / o la sicurezza di glecaprevir / pibrentasvir per il trattamento di adulti con infezione cronica da HCV. I risultati di 18 studi condotti in real life identificati nelle pubblicazioni di riviste dal 1 ° gennaio 2017 al 25 febbraio 2019 e nelle presentazioni al congresso fino al 14 aprile 2019 sono stati raccolti e analizzati per indagare l’efficacia e la sicurezza di una combinazione antivirale ad azione diretta (glecaprevir / pibrentasvir) nella pratica clinica di routine. Sono stati esclusi gli studi clinici, i casi clinici e gli studi che non hanno distinto i pazienti trattati con glecaprevir / pibrentasvir da altri pazienti, ed è stata condotta una meta-analisi random-effects degli outcomes per determinare i tassi di SVR12 utilizzando i dati d i≥ 2 coorti.

Gli outcomes di efficacia erano il tasso complessivo di SVR12 nella popolazione ITT (cioè, tutti i pazienti trattati con almeno una dose di glecaprevir / pibrentasvir che avevano dati SVR12 disponibili, interrotti precocemente o persi al follow-up). Queste analisi sono state condotte anche nella popolazione ITT modificata (mITT) (cioè, la popolazione ITT esclusi i pazienti che non hanno raggiunto SVR12 per ragioni diverse dal fallimento virologico). Gli outcomes di sicurezza erano le percentuali di pazienti con eventi avversi (EA; qualsiasi grado), eventi avversi comuni, eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi di particolare interesse (scompenso epatico o insufficienza epatica) e interruzione a causa di eventi avversi

Complessivamente, 12.531 adulti sono stati trattati con glecaprevir / pibrentasvir, per un totale di 18 coorti. Tra i pazienti con dati post-trattamento alla settimana 12, i tassi di SVR12 erano del 96,7% (95% CI 95,4-98,1) nella popolazione ITT (n = 8.583, 15 coorti) e del 98,1% (95% CI 97,1-99,2) nella popolazione mITT (n = 7.001, 14 coorti). I tassi di SVR12 erano> −95% nei sottogruppi (genotipo HCV, stato di cirrosi, storia del trattamento, durata del trattamento, trattamento su indicazione e sottogruppi di interesse). Gli eventi avversi sono stati riportati nel 17,7% (1.271 / 7.199) dei pazienti (8 coorti). Eventi avversi gravi sono stati riportati nell’1,0% (55 / 5.522) dei pazienti (6 coorti). Gli eventi avversi più frequenti sono stati prurito, affaticamento e mal di testa. Interruzioni del trattamento correlate a eventi avversi sono state riportate nello 0,6% (33 / 5.595) dei pazienti (6 coorti).

In conclusione, questa analisi ha mostrato che la combinazione glecaprevir / pibrentasvir è altamente efficace e ben tollerata in tutti i genotipi di HCV e nei gruppi di pazienti studiati, coerentemente con i risultati osservati negli studi clinici, anche nei pazienti storicamente considerati più difficili da trattare.

Bibliografia:

Pietro Lampertico , Jose A Carrión , Michael Curry , Juan Turnes , Markus Cornberg , Francesco Negro, Ashley Brown, Marcello Persico, Nicole Wick, Ariel Porcalla, Andreas Pangerl, Eric Crown, Lois Larsen, Yao Yu, Heiner Wedemeyer , Real-world effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir for the treatment of patients with chronic HCV infection: A meta-analysis. J Hepatol. 2020 Jun;72(6):1112-1121. doi: 10.1016/j.jhep.2020.01.025

16 Ottobre 2020 Articoli di letteratura, Farmacovigilanza, Sicurezza dei Farmaci

Interazioni farmaco-farmaco tra anticoagulanti orali diretti e agenti antivirali ad azione diretta dell’epatite C, una revisione sistematica.

Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), come substrati del citocromo P450 (CYP) 3A4 e / o della P-glicoproteina, sono suscettibili alle interazioni farmaco-farmaco (DDI). Gli agenti antivirali ad azione diretta (DAA) dell’epatite C (HCV), tramite l’inibizione della glicoproteina P o del CYP3A4, possono aumentare l’esposizione a DOAC con un rilevante rischio di sanguinamento.

In questo studio è stata eseguita una revisione sistematica sui DDI tra DOAC e DAA.

Due revisori hanno identificato in modo indipendente gli studi tramite database elettronici, fino al 7 luglio 2020, integrando la ricerca esaminando gli abstract del congresso EASL (Associazione europea per gli studi sul fegato) e il sito Web ClinicalTrials.gov.

Sono stati identificati 1385 riferimenti attraverso una ricerca sistematica nel database. Dopo aver applicato i criteri di inclusione, tre studi erano eleggibili per l’inclusione. Un ulteriore studio è stato identificato attraverso la ricerca manuale degli abstract del congresso EASL.

Tre studi clinici di fase I su volontari sani hanno valutato le interazioni tra dabigatran e glecaprevir/pibrentasvir, odalasvir/simeprevir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, mostrando un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di dabigatran del 138%, 103% e 161%, rispettivamente.

Nel complesso, la scarsità di dati richiede urgentemente studi dedicati nel mondo reale per verificare l’effettiva rilevanza clinica delle interazioni farmacocinetiche con dabigatran e indagare il rischio reale negli utilizzatori di farmaci anti-fattore Xa, sia in termini di rischio di sanguinamento che di insorgenza di danno al fegato. Infatti, sia rivaroxaban che apixaban sono substrati di P-gp e BCRP, mentre il substrato attivo di edoxaban è anche un substrato di OATP1B1, rendendo così altamente probabili interazioni farmacologiche clinicamente importanti.

I nuovi farmaci orali per l’epatite C sono esempi in cui l’interpretazione di una potenziale interazione può essere particolarmente complessa a causa di più farmaci con diversi profili farmacocinetici somministrati contemporaneamente.

Conclusioni

DOAC e DAA sono sotto-studiati per il rischio di DDI. Sono necessari studi sul mondo reale per valutare la rilevanza clinica delle interazioni farmacocinetiche con dabigatran e descrivere l’effettivo spettro di possibili interazioni farmacologiche tra DAA e altri DOAC.

Questa è la prima revisione sistematica che valuta le prove sulle interazioni tra anticoagulanti orali diretti / agenti antivirali ad azione diretta (DOAC / DAA).

I DAA aumentano la concentrazione di dabigatran, mentre non erano disponibili studi per altri DOAC.

Sono necessari studi nel mondo reale per valutare la rilevanza clinica di questa interazione e per descrivere l’effettivo spettro di possibili interazioni farmacologiche tra agenti ad azione antivirale diretta e altri anticoagulanti orali diretti.

Bellesini, M., Bianchin, M., Corradi, C. et al. Drug–Drug Interactions between Direct Oral Anticoagulants and Hepatitis C Direct-Acting Antiviral Agents: Looking for Evidence Through a Systematic Review
Clin Drug Investig (2020). https://doi.org/10.1007/s40261-020-00962-y

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